DGFIT auf dem 32. Urologischen Winterworkshop in Leogang

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targettherapie (DGFIT) im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang, Österreich, hat schon lange Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referentinnen und Referenten therapeutische und diagnostische Innovationen. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels  (München) und Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm (Jena) statt.

Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT an Prof. Dr. Ralf Kinscherf, Philipps-Universität Marburg für seine Arbeit „Macrophages in Prostate Cancer of Different Gleason Scores Compared with Benign Prostate Hyperplasia“ verliehen. (Klicken sie hier)

Weitere Informationen Urologischer Winterworkshop

Zusammenfassung Vorträge:

Prof. Dr.  Laura-Maria Krabbe, Universitätsklinikum Münster
Adjuvante Immuntherapien beim Nierenzell- und Urothelkarzinom

Adjuvante Therapien sollen in Situationen von Tumorerkrankungen nach kurativ intendierter Resektion potentiell vorhandene Mikroreste von Tumorzellen behandeln um die Rezidivrate zu senken, das Überleben zu verlängern und die Lebensqualität zu verbessern. In den letzten Jahren ist in der Urologie die Checkpointinhibition beim Nierenzell- (NZK) und Urothelkarzinom der Harnblase (UCB) auch im adjuvanten Setting eine wichtige Therapieoption geworden.

Seit 2022 ist in Europa der Checkpointinhibitor Pembrolizumab für Patienten mit reseziertem NZK und hohem Rezidivrisiko zugelassen. Dieses ist auf die KN 564 Studie zurück zu führen, die initial 2021 präsentiert wurde (Zitat KN 564 Studie, N Engl J Med. 2021 Aug 19;385(8):683-694. doi: 10.1056/NEJMoa2106391.PMID: 34407342). Diese Phase III Studie zeigte, dass die Rezidivrate von Patienten die in o. g. Situation für 1 Jahr Pembrolizumab erhalten haben, signifikant geringer ist als bei Patienten die mit Placebo behandelt wurden. Dabei hatten Patienten mit einer pathologisch nachgewiesenen lymphogenen Metastasierung, Patienten mit einem pT4 Befund, Patienten mit sarkomatoiden NZKs sowie Patienten in einer M1-NED Situation (Z. n. Resektion aller sichtbaren Metastasen die simultan oder während eines Jahres nach initialer Erkrankung aufgetreten sind) die größte Risikoreduktion durch die Checkpointinhibition. Daten zum Gesamtüberleben sind noch ausstehend. Trotz dieser noch ausstehenden Daten, ist die Zulassung von Prembrolizumab in o. g. Indikation aufgrund der signifikanten Verbesserung des primären Endpunktes des rezidivfreien Überlebens erfolgt und die Anwendung wird in der aktuellen Version der S-3 Leitlinie Nierenzellkarzinom empfohlen (Zitat LL Nierenzellkarzinom 2023, https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/nierenzellkarzinom/).

Auch beim UCB hat die Checkpointinhibition in der adjuvanten Therapie Eingang gefunden. Nach der CheckMate 274 Studie, die bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach Zystektomie oder Nephroureterektomie die Anwendung von Nivolumab für 1 Jahr vs. Placebo bzgl. des Endpunktes Rezidivfreies Überleben geprüft hat, erfolgte die Zulassung von Nivolumab bei o. g. Patienten sofern die Tumore einen positiven Biomarker (Tumor-positive Score (TPS) von >= 1%) aufweisen (Zitat CM274 Studie, N Engl J Med. 2021 Jun 3;384(22):2102-2114. doi: 10.1056/NEJMoa2034442.PMID: 34077643). Zwar hatte auch die Gesamtkohorte in der Studie ein signifikant verbessertes rezidivfreies Überleben, aber der Effekt war in der Subgruppe von Patienten mit positivem TPS betont, sodass die Zulassung in Europa auf diese Patientengruppe begrenzt ist. Ergebnisse zum Gesamtüberleben sind auch hier noch ausstehend. Eine besonders große Risikoreduktion bzgl. eines Rezidives zeigte sich bei Patienten mit Z. n. neoadjvuanter Chemotherapie und relevantem Tumorrest im Zystektomiepräparat (ypT2-4 oder ypN+). Einen eher nachteiligen Effekt zeigte sich bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinom des oberen Harntraktes, sodass für diese Patienten weiterhin wann immer möglich eine adjuvante platinhaltige Chemotherapie indiziert ist. Patienten mit UCB die eine adjuvante cisplatinhaltige Chemotherapie erhalten können und wollen wurden nicht in die Studie eingeschlossen und müssen bzgl. der Therapieoptionen individuell beraten werden. Die EAU Leitlinie geht sogar so weit, dass die adjuvante Immuntherapie nur mit Patienten zu besprechen sei, die keine adjuvante Chemotherapie bekommen können oder wollen (Zitat EAU LL Blasenkarzinom 2023, https://uroweb.org/guidelines/muscle-invasive-and-metastatic-bladder-cancer).

Neue Sicherheits oder Toxizitätsaspekte haben sich zu beiden Medikationen nicht ergeben, allerdings ist zu bedenken, dass in der adjuvanten Therapiesituation potentiell gesunde Patienten mit einer Immuntherapie dem Risiko von lebenslang fortbestehenden Nebenwirkungen ausgesetzt sind, sodass das Risiko durch den Tumor und ein etwaiges Rezidiv gut mit den potentiellen Risiken der Checkpointinhibitoren abgewogen werden müssen (Zitat KN 564 und CM274 Studie siehe oben).

Dr. Ute Seeland, Institut für Geschlechterforschung in der Medizin, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Geschlechtersensible Medizin: Bedeutung für die Uro-Onkologie

Einleitung
Die geschlechtersensible Medizin unter Berücksichtigung weiterer Diversitätsfaktoren (GSM+) beschäftigt sich mit den biologischen (sex) und soziokulturellen (gender) Unterschieden zwischen den Geschlechtern und erforscht den Einfluss auf Gesundheit und Krankheit. Das biologische Geschlecht wird gewöhnlich als binäres Geschlecht kategorisiert und das Gendergeschlecht ist ein Konstrukt, dass von einer theoretisch unendlichen Mischung von weiblichen und männlichen Charakterzuschreibungen ausgeht und damit als kontinuierlich oder vielfältig beschrieben wird. Die beiden Extremata sind definiert als 100% männliches Verhalten und als 100% weibliches Verhalten. Diese Definitionen basieren auf stereotypen Annahmen angepasst an die Region der Erhebung.
Welchen Mehrwert könnte dieser Ansatz in der Medizin mit Blick auf die onkologischen Erkrankungen bringen? Männer haben eine höhere Krebsinzidenz und auch eine höhere Mortalität, doch bleibt die Frage, welche Ursachen dazu beitragen. Sich allein auf die biologischen Unterschiede zu fokussieren hat bisher noch nicht den Durchbruch in der Tumortherapie gebracht. Daher lohnt es sich, einen systembiologischen Ansatz zu verfolgen, der über die personalisierte Medizin hinausgeht. Die passgenaue Entwicklung der Chemotherapeutika ist das Ziel. Eine geschlechtergerechte individuelle Versorgung, die u.a. die krankheitsfördernden Umgebungsfaktoren berücksichtigt, könnte eine wichtige Ergänzung sein, um sowohl präventive Ansätze zu entwickeln als auch die Tumortherapien in der Wirksamkeit zu unterstützen.
Die Geschlechterunterschiede beginnen in der Zelle bei den Geschlechtschromosomen. Die weibliche Zelle mit zwei X-Chromosomen bietet einen Erklärungsansatz für den zu beobachtenden Geschlechtsdimorphismus, sichtbar in einer geringeren Krebsinzidenz bei Frauen im Vergleich zu Männern. Um die Imbalance des Genoms zur männlichen Zelle (XY) auszugleichen, wird ein X-Chromosom inaktiviert. Allerdings entgehen ca 25% der X-Chromosom-gebundenen Gene dieser Aktivierung, so dass diese Genorte auf zwei Allelen aktiv sind. Liegen hier Tumorsuppressorgene, dann werden diese höher exprimiert bzw. beim Vorliegen einer Mutation auf dem einen Allel, kann die Funktion durch das andere Allel ausgeglichen werden. Diese EXITS – escape from X-inactivation tumorsuppressor – bieten für das weibliche Geschlecht einen gewissen Schutz. [Dunford, A., Weinstock, D., Savova, V. et al. Tumor-suppressor genes that escape from X-inactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet 49, 10–16 (2017). https://doi.org/10.1038/ng.3726]

Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache
Krebserkrankungen sind die zweithäufigste Todesursache nach Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Deutschland (RKI 2021: 237.160 Tote aufgrund von Krebs und anderen Neubildungen). Die Anzahl der Neuerkrankungen der häufigsten Krebsarten sind getrennt für das binäre biologische Geschlecht Frau und Mann für die Jahre 2008, 2014 und 2018 in Tabelle 1 dargestellt [RKI; Zentrum für Krebsregisterdaten (ZfKD) Stand 29.11.2021  https://www.rki.de/DE/Content/Gesundheitsmonitoring/Krebsregisterdaten/krebs_node.html]. Der Anstieg der Fallzahlen für alle Krebsarten gesamt, ist u.a. durch die Zunahme älterer Menschen an der Gesamtbevölkerung in Deutschland zu erklären. Sexualhormonabhängige Tumoren, wie Brust- und Prostatakrebs kommen naturgemäß häufiger bei Frauen bzw Männern vor. Die Inzidenz, der nicht sexualhomon-abhängigen Tumoren variiert zwischen den Geschlechtern, obwohl Kolorektale Karzinome und Lungenkrebs die Liste bei beiden Geschlechtern anführen. Die Inzidenz von Darmkrebs sinkt kontinuierlich bei Frauen. Dagegen steigt die Anzahl bei Männern wieder leicht an, nachdem diese 2014 im Vergleich zu 2008 abgefallen war. Ob die Ursache in einem verbesserten Vorsorgeverhalten von Männern liegt, kann nur vermutet werden. Es ist bekannt, dass bei Männern bei der Vorsorge-Koloskopie doppelt so häufig Darmkrebs bzw. fortgeschrittene Adenome gefunden wurden wie bei Frauen (altersstandardisiert) [Tobias Niedermaier, Thomas Heisser, Anton Gies, Feng Guo, Efrat L. Amitay, Michael Hoffmeister, Hermann Brenner: To what extent is male excess risk of advanced colorectal neoplasms explained by known risk factors? Results from a large German screening population International Journal of Cancer 2021, DOI: 10.1002/ijc.33742].
Im Vordergrund der Forschung steht hier, die biologischen Mechanismen zu verstehen, die zur Karzinogenese führen. Sowohl lokale Faktoren wie die direkte Tumorumgebung, als auch systemische Faktoren wie der Stoffwechsel und die Reaktion des Immunsystems (immunmetabolische Mechanismen) spielen hier basierend auf der genetischen Disposition und dem Einfluss der Sexualhormone eine Rolle. Das Ziel ist es, protektive Mechanismen getrennt für die Geschlechter zu identifizieren und die geschlechterspezifischen Unterschiede für die Pharmakokinetik und Immuntherapien zu nutzen.
Die bisher erhobenen Daten zum Kolorektalen Karzinom reichen noch nicht aus, um die Geschlechterunterschiede aufgrund von bekannten Risiko- und Schutzfaktoren zu erklären. Daten zu Schwangerschaften, zum Stillen, zum Beginn und Ende der Monatsblutungen, der Einnahme exogener Sexualhormone zur oralen Kontrazeption oder postmenopausalen Therapie, sowie weitere Lebensstil- und Ernährungsfaktoren müssen viel häufiger erhoben werden.
Nicht weiter ansteigend bezogen auf die Fallzahlen im Jahr 2018 und Vergleich zu 2014 sind bei Frauen und Männern das Magenkarzinom, Leukämien und das Nierenzellkarzinom. [Tabelle 1]. Beim Magenkarzinom ist der Rückgang hauptsächlich zurückzuführen auf eine Reduktion von Helicobacter-pylori-Infektionen, eine gesündere Ernährung und bessere Lebensmittelkonservierung sowie sinkenden Tabakkonsum.
Beim Nierenzellkarzinom könnte sich möglicherweise eine reduzierte Exposition der Bevölkerung mit toxischen Substanzen wie Cadmium, Blei, petrochemische Substanzen, Teer und Holzschutzmitteln auswirken durch Verbesserungen des Arbeitsschutzes.
Das Urothelkarzinom (Harnblasenkrebs) ist ein Beispiel für einen Anstieg der Fallzahlen in Deutschland bei beiden Geschlechtern.
Geschlechtersensible Prävention
Ein breiteres Interventionsspektrum bieten Tumore, die durch bestimmte Verhaltensweisen und Umweltbedingungen ausgelöst werden wie z.B. das Rauchen, Bewegungsmangel, Übergewicht u.s.w. Der geschlechtersensible präventive Ansatz spielt hier eine große Rolle. Die Identifikation des individuellen soziokulturellen (Gender-) Geschlechts über eine systematische Fragebogenerhebung hat das Potential, Verhaltensweisen zu identifizieren, die individuellen gesundheitspräventiven Maßnahmen zugänglich sind. Geschlechtersensible Aufklärungsmaßnahmen sind daher geeignet, das Outcome für alle Geschlechter zu verbessern.
Ein Kern dieser Methodenentwicklung in der geschlechtersensiblen Medizin ist die Intersektionalität, d.h. das Überschneiden unterschiedlicher negativer sozialer Faktoren. Die fünf Bereiche der sozialen Determinanten – SDOH (Social Dimension of Health) – wie sie von Healthy People 2030 definiert werden, sind: Wirtschaftliche Stabilität, Zugang zu Bildung und Qualität, Zugang und Qualität zur Gesundheitsversorgung, familiäre sowie soziale Einbindung.
Um den Erfolg geschlechtersensibler Aufklärungsmaßnahmen und therapeutischer Ansätze beurteilen zu können, müssen die Daten zu Neuerkrankungen, Sterblichkeitsraten und Lebensqualität so geschlechtergerecht wie möglich erhoben werden. Im Jahr 2014 z.B. wurde vom RKI für die Krebsneuerkrankungen altersstandardisiert ein Rückgang um 10 % bei Männern, bei Frauen aber ein Anstieg um 3 % berechnet.
Grundlage für diese oder ähnliche Berechnungen ist die Datenqualität. Eine Ursache für eine Unschärfe veröffentlichter Daten und für das Gender Data Gap ist der fehlende Standard, eine für die statistische Aussage ausreichende Datenmenge an beiden Geschlechtern zu erheben. Insbesondere, wenn Ergebnisse zu epidemiologischen Kennzahlen zwischen Ländern weltweit verglichen werden, stellt der unterschiedliche und unzureichende Einschluss von beiden Geschlechtern ein Problem da. Weitere Diversitätsfaktoren systematisch zu erheben und in Registerdaten einzuschließen, die mindestens den SDOH entsprechen, ist das Ziel und durch die Möglichkeiten einer geschlechtergerechten Anwendung digitaler Methoden etwas realistischer geworden.
Um die Datenqualität von Krebsregistern bereits jetzt beurteilen zu können, stellt sich die Frage, ob beide Geschlechter vollständig erfasst worden sind. Datensätze zu inter-Personen und transidenten Personen spielten bisher in der Forschung keine Rolle. Raza et al. publizierten 2020 zu dem Thema Gender bias in Krebsregistern und schlagen vor, den Gender Inequality Index des Entwicklungsprogramm der Vereinten Nationen (UNDP) zu nutzen, um die Datenqualität einzelner Länder weltweit beurteilen zu können [Reza S.A. et al. Frontiers in Oncology 2020].
Der Gender Inequality Index (GII) ist ein Maß für die Ungleichheit zwischen Frauen und Männern und beurteilt die drei Dimensionen: Reproduktive Gesundheit, Selbstbestimmung und den Arbeitsmarkt. Die Gesundheitsdimension wird anhand der Müttersterblichkeitsrate und der Fruchtbarkeitsrate bei Jugendlichen gemessen. Die Selbstbestimmung wird beurteilt nach dem Anteil der Parlamentssitze, die von jedem Geschlecht besetzt werden und anhand des Sekundar- und Hochschulabschlussniveaus. Die Beurteilung der Arbeitsdimension erfolgt anhand der Erwerbsbeteiligung von Frauen. Der GII variiert zwischen 0 (wenn Frauen und Männer gleichgestellt sind) und 1 (wenn Männer oder Frauen in allen Dimensionen im Vergleich schlechter abschneiden). Der Index für Deutschland betrug 2021 0,07 (Rang 19). [LINK GII: https://hdr.undp.org/data-center/thematic-composite-indices/gender-inequality-index#/indicies/GII]

Das Harnblasenkarzinom – Geschlechterunterschiede werden nicht berücksichtigt
Frauen erkranken seltener an einem Harnblasenkarzinom, sind jedoch häufiger von fortgeschritteneren Tumorstadien und ungünstigeren Krankheitsverläufen betroffen. Es ist bis heute unklar, welche Ursachen für den aggressiveren Verlauf des Harnblasenkarzinoms bei der Frau verantwortlich sind.
Henning A et al. erhob bereits 2013 Daten bei Patient:innen mit neu diagnostiziertem Urothelkarzinom der Blase zum Zeitpunkt der Aufnahme zur elektiven transurethralen Resektion des Harnblasenkarzinoms (TURBT). [Henning A, Wehrberger M, Madersbacher S, Pycha A, Martini T, Comploj E, Jeschke K, Tripolt C, Rauchenwald M. Do differences in clinical symptoms and referral patterns contribute to the gender gap in bladder cancer? BJU Int. 2013 Jul;112(1):68-73. doi: 10.1111/j.1464-410X.2012.11661.x. Epub 2013 Jan 15. PMID: 23320798. ] Gefragt wurde nach der Symptomatik und der Anzahl von Konsultationen und Behandlungen vor der urologischen Abklärung. Die Auswertung ergab keine geschlechterspezifischen Unterschiede in der Symptomatik wie Hämaturie, Dysurie, Harndrang und Blasenschmerzen. Die Unterschiede waren signifikant beim Überweisungsverhalten der behandelnden Ärzt:innen. Frauen wurden mit höherer Wahrscheinlichkeit auf Miktionsbeschwerden und Harnweginfekt behandelt ohne eine Überweisung zur fachärztlichen urologischen Abklärung. Die Diagnosestellung wurde somit verzögert. Im Jahr 2016 veröffentlichen Burge F. und Kockelbergh R. aus United Kingdom ein systematisches Review mit ähnlicher Fragestellung: Können wir das Gender-Daten-Gap schließen und das Überleben von Frauen mit Blasenkrebs verbessern? [Burge F. and Kockelbergh R. Urol Int. 2016;97:373-379. doi: 10.1159/000449256] Sie stellten fest, obwohl es Fortschritte in der Grundlagenforschung gab zum Einfluss der Genetik und von Hormonen auf die Entwicklung von Urothelkarzinomen, hat sich an der Kenntnis und der Aufmerksamkeit bezüglich der Symptome beim Harnblasenkarzinom kein Fortschritt gezeigt. Frauen werden weiterhin mit den gleichen Symptomen wie bei Männern später in die Urologie überwiesen. Im Dezember 2017 wurde die NICE-Leitlinie veröffentlicht, die klare Handlungsempfehlungen gibt, wann eine Untersuchung auf Blasenkrebs bei Patientinnen empfohlen wird. Vorbild war eine öffentliche Kampagne zu den Symptomen bei der Frau mit Harnblasenkarzinom in England, die zu einem Anstieg der Diagnose bei Frauen um 8,2% führte.
NICE-Leitlinie: Eine Untersuchung auf Blasenkrebs wird bei Patientinnen empfohlen, die:
• >45 Jahre mit anhaltender sichtbarer Hämaturie nach erfolgreicher Behandlung von Harnwegsinfekten (dringende Überweisung),
  • >60 Jahre mit ungeklärter Hämaturie mit Dysurie und oder Leukozytose im Bluttest (dringende Überweisung),
  • >60 Jahre mit wiederkehrenden oder anhaltenden unerklärlichen Beschwerden aufgrund von Infektionen (nicht dringende Überweisung).

Eine systematische PubMed Recherche 2022 zu geschlechtsassoziierten Unterschieden beim Harnblasenkarzinom von Gakis, G. und Weckermann, D. [Urologie, Springer Nature, 61, 1060-1067] hat weiterhin keine Änderung im Überweisungsverhalten gezeigt. Frauen sind von fortgeschritteneren Tumorstadien und ungünstigeren Krankheitsverläufen betroffen.
Die geschlechtersensible Forschung sollte sich dem Thema intensiver annehmen und die Kenntnisse zu den Symptomen besser in die Versorgungsstrukturen integriert werden. Man geht heute davon aus, dass das Harnblasenkarzinom initial Androgen abhängig wächst und später – ähnlich wie beim Prostatakarzinom – in ein Androgen unabhängiges Stadium übergeht. Bei Frauen wird ERα im Harnblasenkarzinom herunterreguliert, während ERβ bei High-grade- und lokal fortgeschrittenen Tumoren überexprimiert wird. Östrogene scheinen primär der Entstehung von Harnblasenkarzinomen entgegenzuwirken, während sie Wachstum und Metastasierung bereits existenter Tumoren fördern [Lucca I, Fajkovic H, Klatte T(2014) Sex steroids and gender differences in non-muscle invasive bladder cancer. CurrOpinUrol24:500–505]. Postmenopausale Frauen erkranken häufiger am Harnblasenkarzinom, während höheres Alter bei der Menarche, die Anzahl der Geburten und eine Hormonsubstitution mit Östrogenen und Gestagenen die Karzinominzidenz senken [Dobruch J, Daneshmand S, Fisch M, Lotan Y, Noon AP, Resnick MJ, Shariat SF, Zlotta AR, Boorjian SA (2016) Gender and bladder cancer: a collaborative review of etiolog]. Zunehmend wird der Einfluss des Mikrobioms und die Untersuchung des Urobioms in die Forschung mit einbezogen, um den Einfluss von Keimen und Erregern für die geschlechterspezifische Entwicklung und Progression des Harnblasenkarzinoms zu verstehen.  
Geschlechterunterschiede zeigen sich auch bei der operativen Therapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms (MIBC). Hier fordern die Autor:innen eine Verbesserung der OP-Techniken zur Reduktion des Blutverlusts und der damit verbundenen Bluttransfusionen und Minimierung der perioperativen Komplikationen bei Frauen. Der onkologisch ungünstigere Verlauf bei Frauen nach radikalchirurgischer Behandlung und neoadjuvanter bzw. adjuvanter Chemotherapie eröffnet die Diskussion zur Modifikation dieses Ansatzes bei Frauen und die Ursachen der fehlenden Wirksamkeit der Chemotherapie aus molekularbiologischer Sicht zu erforschen, um für zukünftige Therapieansätze zu lernen. [Gakis, G. und Weckermann, D. Urologie, Springer Nature, 61, 1060-1067]

Immunonkologische Therapieprinzipien
Das Immunsystem spielt bei der Tumorentstehung eine wichtige Rolle. Frauen haben eine stärkere angeborene Immunität als Männer als Hinweis auf einen genetisch veranlagten Geschlechtsdimorphismus. Bekannt ist eine höhere Zyto – und Chemokin Produktion mit Ausnahme von IL-6 bei prämenopausalen Frauen. Die Interaktion von Sexualhormonen und dem Immunsystem erfolgt sowohl auf genetischer als auch auf zellulärer Ebene. Androgen und Östrogen Response Elemente (AREs und EREs) in den Promotoren verschiedener Genorte, die für die angeborene Immunantwort kodieren, legen einen Zusammenhang der Sexualhormone mit der Expression dieser Gene nahe. Auch die adaptive Immunantwort unterscheidet sich bei stärker ausgeprägter Impfantwort, höheren basalen Immunglobulin-Spiegeln und höherer B-Zell-Zahl des weiblichen Immunsystems im Vergleich zum männlichen.
Diese Geschlechterunterschiede bei der Entwicklung von Arzneimitteln zu berücksichtigen, ist von sehr großer Bedeutung. Diese Kenntnisse und weitere komplexe Wechselwirkungen legen nahe, dass eine differenzierte Immuntherapie sowohl bezogen auf die Art der Immuntherapie als auch auf die Dosierung in Zukunft zu einer individualisierten und effektiveren Therapie mit weniger Toxizität beitragen könnte. Um diese Geschlechterunterschiede zu erforschen, müssen beide Geschlechter in ausreichender Zahl in die präklinischen und klinischen Studien einbezogen werden und die Daten getrennt nach dem Geschlecht ausgewertet.
Neue immunoonkologische Therapieprinzipien müssen die anthropometrischen Parameter berücksichtigen. Darüberhinaus sollte aus geschlechtersensibler Sicht die Berechnung des Body-mass-index (BMI) abgelöst werden durch die Bestimmung der Körperzusammensetzung. Das gilt sowohl für die Entwicklung der Arzneimittel als auch für die Berechnung der Dosierungsschemata vorhandener Immuntherapien. Bei einem Mann und einer Frau mit gleichem Gewicht und gleicher Größe macht die metabolisch aktive, fettfreie Körpermasse ca 80% des BMI beim Mann und nur 65% des BMI bei der Frau aus.
Hintergrund ist, dass Frauen von der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren nicht in gleichem Maß profitieren, wie Männer und eine höhere Mortalität aufweisen. Ein wesentliches Problem ist es, dass weder bei der Entwicklung von Immuntherapien noch bei den klinischen Studien eine ausreichende Anzahl von Frauen eingeschlossen werden. Dass dieses Problem anhält, zeigen die neueren Studien zur Wirksamkeit der Immun-Checkpoint Inhibitoren mit einem Anteil von Frauen von 25-30% ohne geschlechterspezifische Auswertung.
Eine geschlechtersensible Onkologie geht davon aus, dass mehr weibliche und diverse Perspektiven in die Forschung eingebracht werden. Das gilt sowohl für Anstrengungen mehr Patientinnen in die klinischen Studien aufzunehmen als auch Wissenschaftlerinnen in höhere Positionen zu bringen, um Perspektiven aus vielfältigeren Lebenswelten in die Fragestellungen der Forschungsprojekte zu integrieren.

Prof. Dr. Christian Doehn, Urologikum Lübeck
Real world“ Daten in der Uro-Onkologie –aktuelle Daten des d-uo Registers

Hintergrund

Tumorerkrankungen aus dem urologischen Gebiet machen in Deutschland etwa 39% aller Krebserkrankungen bei Männern und etwa 4% aller Krebserkrankungen bei Frauen aus [1].

Deutsche Uro-Onkologen(d-uo) hatten 2017 die Idee, die Krebsregistermeldung mit der „Meldung“ an die eigene Datenbank zu kombinieren. Seit Mai 2018 werden die Daten von Patienten mit einer Tumorerkrankung aus dem urologischen Gebiet im Rahmen der sogenannten VERSUS-Studie erhoben, ausgewertet und interpretiert [2-6]. Bis Ende 2022 wurden etwa 15.000 Patientinnen und Patienten in die VERSUS-Studie eingeschlossen. Die Entwicklung von d-uo ist in Tabelle 1 dargestellt [2-6]. Im Rahmen des diesjährigen Winterworkshops in Leogang hat d-uo über Ergebnisse aus der VERSUS-Studie berichtet.      

Tabelle 1. Meilensteine der Entwicklung von d-uo [2-6]

ZeitpunktEreignis
Januar 2017d-uo hat die Idee einer kombinierten Krebsregistermeldung
Juni 2017Wahl des aktuellen Vorstands von d-uo
Januar 2018d-uo meldet technische Machbarkeit der kombinierten Krebsregistermeldung
Mai 2018Erste kombinierte Krebsregistermeldung von d-uo, Start der VERSUS-Studie
Dezember 2018d-uo startet Fortbildungsinitiative
September 2019Rahmenvereinbarung zwischen Deutscher Gesellschaft für Urologie (DGU) und d-uo
September 2020d-uo wird mit dem Ernst-Fürstenheim-Förderpreis der DGU ausgezeichnet
August 2021d-uo hat 10.000 Patienten in die VERSUS-Studie eingebracht
Oktober 2021d-uo startet Nationales Tumorregister Urothelkarzinom (UroNAT)
November 2021Positives Votum der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (AUO) für drei Studien von d-uo (VERSUS, THUROC, TestoVer)
September 2022d-uo wird mit dem Alexander-von-Lichtenberg-Preis der DGU ausgezeichnet
Oktober 2022d-uo startet Nationales Tumorregister Prostatakarzinom (ProNAT)
Dezember 2022d-uo hat 15.000 Patienten in die VERSUS-Studie eingebracht

Prostatakarzinom

Ein Prostatakarzinom wurde im Jahr 2018 in Deutschland bei insgesamt 65.000 Männern mit einem medianen Alter von 71 Jahren diagnostiziert [1]. Etwa 15.00 Männer mit einem medianen Alter von 80 Jahren verstarben an der Erkrankung. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt beim Prostatakarzinom bei 89% [1].

Zwischen Mai 2018 und Dezember 2022 wurden 14.834 Patienten mit der Erstdiagnose einer urologischen Tumorerkrankung dokumentiert (Tabelle 2) [1,2,3,5].

Tabelle 2. Verteilung der Tumorerkrankungen in der VERSUS-Studie von d-uo (Stand 12/2022) im Vergleich zum Robert-Koch-Institut (RKI, Stand 2018) [1,2,3,5] 

Tumord-uo: Anzahl (n)Anteil bei d-uo (%)Anteil beim RKI (%)
Prostatakarzinom9.30562,756,1
Urothelkarzinom3.72325,126,7
Nierenzellkarzinom1.1377,712,8
Hodentumor5894,03,6
Peniskarzinom800,50,9
GESAMT14.834100100

Die Daten des RKI zeigen für das Prostatakarzinom einen Anteil von 56,1% an allen Tumorerkrankungen aus dem urologischen Gebiet [1]. Die Ergebnisse aus der vorliegenden VERSUS-Studie sind mit 63% etwas höher [2,3].

Das Prostatakarzinom wurde in etwa 50% aller Fälle per Früherkennung detektiert. Patienten mit einem früherkannten Prostatakarzinom sind gegenüber Patienten mit einem nicht-früherkannten Prostatakarzinom in der Regel etwas jünger und weisen bei Erstdiagnose günstigere Tumorstadien auf. Unabhängig vom Diagnoseanlass waren 12,2% aller Patienten bei Erstdiagnose lymphknoten- und/oder organmetastasiert.

Insgesamt stehen aus der VERSUS-Studie Daten für 2.167 Operationen eines Prostatakarzinoms mit der Tumorkategorie T2 oder T3 zur Verfügung. Es handelte ich um 1.360 Operationen bei T2 (62,8%) und 807 Operationen bei T3 (37,2%). Ein positiver Absetzungsrand lag bei 25,5% aller Patienten vor. Bezogen auf die Tumorkategorien T2 und T3 lag der Anteil eines positiven Absetzungsrandes bei 14,3% bzw. 44,2%.    

Urothelkarzinom

Ein Urothelkarzinom wurde im Jahr 2018 in Deutschland bei insgesamt 31.040 Patienten diagnostiziert [1]. Es handelte sich um 75% Männer und 25% Frauen mit einem medianen Alter von 75 bzw. 76 Jahren.  Das relative 5-Jahres-Überleben liegt bei 59% für Männer und 48% für Frauen [1].

Das Urothelkarzinom war in der vorliegenden VERSUS-Studie mit 25,1% vergleichbar zum RKI repräsentiert [3,5]. Mehr als die Hälfte der Urothelkarzinome wurden aufgrund einer Symptomatik detektiert. Die anderen Diagnoseanlässe folgen mit deutlichem Abstand. Der Anteil an Patienten mit einem T3-Urothelkarzinom deutlich geringer als beim RKI. Dafür lag der Anteil an Pateinten mit einem Ta- bzw. T1-Tumor deutlich höher. Der Anteil an Patienten mit Fernmetastastasen lag bei 4,5% [3,5].

Nierenzellkarzinom

Ein Nierenzellkarzinom wurde im Jahr 2018 in Deutschland bei insgesamt 14.830 Patienten diagnostiziert [1]. Es handelte sich um 63% Männer und 37% Frauen mit einem medianen Alter von 68 bzw. 71 Jahren. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt bei 78% für Männer und 76% für Frauen [1].

Nierenzellkarzinome waren in der vorliegenden VERSUS-Studie mit 8% gegenüber dem RKI etwas „unterrepräsentiert“ [3,5]. Die meisten Nierenzellkarzinome wurden zufällig detektiert. In gut einem Viertel aller Fälle bestand allerdings eine Symptomatik, die zur Diagnose führte. In zwei Drittel aller Fälle handelte es sich um ein Stadium T1, davon wiederum zwei Drittel T1a. Der Anteil an Patienten mit Fernmetastastasen lag bei 9% [3,5].

Hodentumor

Ein Hodentumor wurde im Jahr 2018 in Deutschland bei insgesamt 4.160 Männern mit einem medianen Alter von 37 Jahren diagnostiziert [1]. Das relative 5-Jahres-Überleben liegt bei 97% [1].

In der VERSUS-Studie hatten 589 Patienten (4,0%) einen Hodentumor [3,5]. Dies entspricht dem Anteil beim RKI. In 73,7% der Fälle lag ein Seminom vor (medianes Alter 40 Jahre, Spannweite 17-80 Jahre) und in 26,3% ein Nichtseminom (medianes Alter 34 Jahre, Spannweite 17-87 Jahre). Am häufigsten wurde die Diagnose per Selbstuntersuchung gestellt. Eine Symptomatik hatten außerdem fast 30% der Patienten. Eine primäre Lymphknoten- oder Organmetastasierung hatten 7% aller Patienten mit einem Hodentumor [3,5].

Zusammenfassung

Die VERSUS-Studie von d-uo liefert aktuelle Daten aus der Versorgung uro-onkologischer Patienten in Deutschland [2-6]. Zunehmend kommen wir in die Lage spannende Fragen hinsichtlich Diagnostik und Therapie der genannten Tumorerkrankungen beantworten zu können. Dies betrifft nicht nur die neudiagnostizierten Tumorerkrankungen, sondern insbesondere auch Verläufe über die Zeit. Derartige Zahlen waren bisher aus Deutschland nicht verfügbar. Eine Teilnahme an der VERSUS-Studie ist allerdings nicht nur wissenschaftlich, sondern auch wirtschaftlich interessant [4,5]. 

Die Erfahrungen aus der VERSUS-Studie zeigen allerdings, dass die Parameter des einheitlichen onkologischen Basisdatensatzes von der ADT und der GEKID zur Beantwortung einer großen Zahl von klinischen Fragestellungen ungeeignet sind [2,3,5]. Wir haben daher Ende 2021 das Nationale Register Urothelkarzinom (UroNAT) und Ende 2022 das Nationale Register Prostatakarzinom (ProNAT) initiiert [6]. Die beiden Register UroNAT und ProNAT eröffnen die Möglichkeit, tief in die deutsche Versorgungsrealität einzudringen. Für diese Arbeit erhält man sogar eine jährliche Aufwandsentschädigung in Höhe von bis zu 275 € pro Fall [6]. In diesem Jahr soll das Nationale Register Nierenzellkarzinom von d-uo folgen.

Neben der Teilnahme von Praxen ist auch hier das Mitmachen von Kliniken möglich und ausdrücklich erwünscht. Ebenso explizit erwünscht ist die Teilnahme von internistischen Onkologinnen und Onkologen.

Wir möchte uns ausdrücklich bei den Organisatoren des Winterworkshops in Leogang („Team Planegg“) sowie der Deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie (DGFIT) für die Möglichkeit der Präsentation bedanken.

Weitere Informationen unter www.d-uo.de

Literatur

  1. www.krebsdaten.de (aufgerufen am 1.3.2023)
  2. Doehn C, Klier J, Johannsen M, Schönfelder R, Eichenauer R, Schröder J, Hempel E, König F. Best of d-uo, Teil 1: Prostatakarzinom. UroNews 2023, 27(3): 16-26.
  3. Doehn C, Eichenauer R, König F, Schönfelder R, Klier J, Schröder J, Hempel E, Johannsen M. Best of d-uo, Teil 2: Hodentumor, Nierenzellkarzinom, Urothelkarzinom. UroNews 2023, 27(4): 14-19.
  4. Doehn C, Johannsen M, Eichenauer R, Klier J, König F, Schröder J, Hempel E, Schönfelder R, Schönfelder R. Die Krebsregistermeldung aus der Sicht der Deutschen Uro-Onkologen (d-uo). Urologie 2023, im Druck.
  5. Klier J, König F, Johannsen M, Eichenauer R, Schönfelder R, Schröder J, Hempel E, Doehn C. Ergebnisse aus der VERSUS-Studie von d-uo am Beispiel des Prostatakarzinoms. Akt. Urologie 2023, im Druck.

DGFIT-Symposium mit Verleihung Clinical Science Award 2019

DGFIT auf dem 29. Urologischen Winterworkshop in Leogang/Österreich

Die Veranstaltung  eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat schon lange Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referenten/innen therapeutische und diagnostische Innovationen. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck, Prof. Dr. Michael Siebels, München und Prof. Dr. Dominik Rüttinger, Penzberg statt.

Im Rahmen der Veranstaltung wurde auch der jährlich ausgeschriebene Wissenschaftspreis der DGFIT an Prof. Dr. med. Sebastian Kobold, München verliehen. 

Weitere Informationen Urologischer Winterworkshop

Zusammenfassung Vorträge:

Prof. Dr. Christian Doehn, Urologikum Lübeck: S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom: Wie geht Systemtherapie im Jahr 2020?

Derzeit sind 16 Medikamente aus 4 Substanzgruppen zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die meisten Vertreter gehören zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Neue immunonkologische Ansätze beinhalten insbesondere antikörperbasierte Strategien. Von den wohl in mindestens dreistelliger Zahl vorliegenden Checkpoints auf der Oberfläche von Immun- und Tumorzellen (u.a.) spielen beim Nierenzellkarzinom die antikörper-vermittelte Checkpoint-Inhibitoren (CPI) von PD-1 (z.B. Nivolumab, Pembrolizumab), PD-L1 (z.B. Avelumab) sowie CTLA-4 (z.B. Ipilimumab) derzeit die größte Rolle.

Verschiedene klinische und laborchemische Parameter erlauben eine Aussage zur Prognose des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS), weniger für das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und gar nicht für das Ansprechen (response rate, RR). Im MSKCC-Score (auch Motzer-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, Laktatdehydrogenase und korrigiertes Kalzium betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. Im IMDC-Score (auch Heng-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, korrigiertes Kalzium, neutrophile Granulozyten und Thrombozyten betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. In den Studien der letzten Jahre wurden die o.g. Scores und auch die jeweiligen Risikogruppen in unterschiedlicher Weise verwendet. Teilweise sind diese Aspekte auch in den Zulassungstext übernommen worden. Das genannte Vorgehen erschwert den Vergleich verschiedener Studien.

Im Jahr 2019 wurden drei Kombinationstherapien zur Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen: die  Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab, die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib und Kombination aus Avelumab und Axitinib.  In allen genannten Kombinationstherapien wurde in den zugehörigen Studien gegen Sunitinib geprüft.

Am 22.3.2020 – also 4 Wochen nach der Tagung in Leogang – wurde die Konsultationsfassung der S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom vorgestellt. Vorbehaltlich eventueller Änderungen in der finalen Fassung, wird als Standardempfehlung für Patienten mit guter Prognose nach Heng (etwa 20% aller Patienten) die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib ausgesprochen.  Patienten mit intermediärer Prognose (etwa 60% aller Patienten) oder schlechter Prognose (etwas 20% aller Patienten) sollen die Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab oder die Kombination aus Pembrolizumab und Axitinib erhalten. Die dritte zugelassene Kombination (Avelumab und Axitinib) ist aufgrund noch „unreifer“ Daten für das Gesamtüberleben derzeit nicht genannt. Bei fehlender Eignung für eine Kombinationstherapie, sollen bei Patienten mit guter Prognose Bevacizumab und Interferon oder Pazopanib oder Sunitinib oder Tivozanib zum Einsatz kommen. Bei Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose sollte Cabozantinib eingesetzt werden. Alternativ hierzu kann auch Temsirolimus verwendet werden.  

Für den Fall einer Vorbehandlung mit einem TKI oder Bevacizumab und Interferon bleibt die bisherige Zweitlinienempfehlung für Nivolumab oder Cabozantinib bestehen. Alternativ kann die Kombination aus Lenvatinib und Everolimus eingesetzt werden.  Nach Verwendung einer Kombinationstherapie im Erstlinienansatz, ist kein Standard etabliert. Es sollte daher mit einem TKI, der bisher nicht zum Einsatz gekommen war, weiterbehandelt werden. Für eine Drittlinientherapie ist kein Standard etabliert.                

Bei aller Euphorie über die Ergebnisse der genannten Kombinationsstudien (CPI+CPI oder CPI+TKI) muss beachtet werden, dass die Anzahl Grad3/4-Nebenwirkungen höher ist als bei einer CPI-Monotherapie. Ebenso können sich neue therapeutische Herausforderungen im Nebenwirkungsmanagement ergeben. Als Beispiel sei genannt: TKI-bedingte Diarrhoe vs. CPI-bedingte Diarrhoe vs. Kombination aus beiden Ursachen.

Zukünftige Aktivitäten müssen weiterhin Antworten auf die folgenden Punkte liefern: Patientenselektion, Biomarker, (bildgebende) Bewertung des Therapieansprechens und Nebenwirkungsmanagement.

Dr. Clemens Linné, Dresden: Immunonkologie in der urologischen Praxis – was geht?

Die Immunonkologie hat in der Therapie urologischer Tumorerkrankungen in den letzten 4 Jahren eine im erweiterten Sinne fulminante Wiederkehr erlebt und ist heute aus den systemischen Behandlungsoptionen bei metastasierten Nierenzellkarzinom oder Urothelkarzinom nicht wegzudenken. Insbesondere Kombinationen mit verschiedenen Wirkmechanismen spielen bei der NCC-Therapie aktuell in der Erstlinie eine tragende Rolle.  Für den niedergelassenen Urologen ergibt sich damit ein erweitertes Arbeitsfeld und eine neue Herausforderung.

Neben der leitliniengerechten Auswahl der entsprechenden Therapie bzw. Therapiekombination stellt sicher eine qualifiziertes Nebenwirkungsmanagement einen wichtigen Faktor bei einer guten Patientenbetreuung dar. Die intravenöse Applikation der heute zur Verfügung stehenden Immunmodulatoren stellt bei zumeist feststehenden Dosierungen, relativ kurzen Applikationszeiten und dem recht geringen Risiko akuter Nebenwirkungen (Paravasate, Akutreaktionen) kein großes Problem dar und ist somit im ambulanten Setting eher von Vorteil. Problematisch kann, besonders bei Kombinationstherapien, das rechtzeitige Erkennen und sachgerechte Behandeln von Nebenwirkungen sein. Gerade manche Nebenwirkungen wie z.B. Durchfall können bei der Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms sowohl bei einer TKI-Therapie als auch bei einer Therapie mit einem Checkpoint-Inhibitor auftreten. Hier ist ein möglichst rasches Erkennen des verursachenden Medikamentes und die entsprechende Behandlung von großer Wichtigkeit. Da aber solche Nebenwirkungen im Vergleich zu anderen onkologischen Therapien zumeist eher selten sind, sollte dies grundsätzlich kein Grund sein entsprechende Therapiekonzepte in der urologischen Praxis nicht anzuwenden. Neben einer regelmäßigen Befragung nach gezielten immuntherapiebedingten Beschwerden sollten regelhaft auch entsprechende Blutuntersuchungen erfolgen. Daneben erscheint es sinnvoll noch vor Einsatz von Immuntherapeutika Kontakt mit anderen Organspezialisten (z.B. Endokrinologen, Pulmologen Gastro-Enterologen u.a.) aufzunehmen um dann bei einem auftretenden Problem oder einer jeweiligen Fragestellung schnell mit dem entsprechenden Kollegen zwecks Rückfrage Kontakt aufzunehmen oder gegebenenfalls den entsprechenden Patienten kurzfristig vorzustellen.

Der Einsatz von Immunmodulatoren stellt also zusammengefasst kein grundsätzliches Problem in der urologischen Praxis dar. Bei möglichweise weiter zunehmenden Indikationen im Bereich der Uro-Onkologie und den für die Durchführung der Therapie notwendigen logistischen Anforderungen und Erfahrungen wird dies möglicherweise auch im Bereich der ambulanten Urologie eine gewisse „Spezialisierung“ zur Folge haben.

Dr. Ute Seeland, Institut für Geschlechterforschung in der Medizin, Charité-Universitätsmedizin Berlin
Gendermedizin: Gibt es weibliche und männliche Tumoren? Oder gibt es Tumoren bei Frauen und Männern?

Einleitung

Die Gendermedizin versteht sich als Wissenschaft, die sich zum Ziel gesetzt hat die Qualität in der medizinischen Versorgung von Frauen und Männern zu verbessern. Die Erforschung sowohl der biologischen Geschlechterunterschiede als auch die Berücksichtigung der interagierenden soziokulturellen Unterschiede bei der Entstehung von Gesundheit und Krankheit sind Gegenstand einer geschlechtersensiblen Forschung.

Die Urologie wird oft als Männerheilkunde angesehen, doch sitzen im Wartezimmer 50% Frauen, so dass auch in dieser Disziplin die Wahrnehmung von Geschlechterunterschieden zu einer besseren medizinischen Versorgung von Frauen und Männern führen wird. Die bereits vorhandenen Kenntnisse zu Geschlechterunterschieden bei der urologischen Versorgung im Rahmen transsexueller Fragestellungen können möglicherweise dazu beitragen, dass Urologinnen und Urologen schneller bereit sind die Geschlechterunterschiede auch bei Menschen mit Harnwegsinfekten und Nierenzellkarzinomen z.B wahr zu nehmen.

Allein schon die Kenntnis der unterschiedlichen Körperzusammensetzung bei Frauen und Männern bzgl. der metabolisch aktiven, fettfreien Körpermasse sollte nicht unterschätzt werden: Bei einem Mann und einer Frau mit gleichem Gewicht und gleicher Größe macht die metabolisch aktive, fettfreie Körpermasse ca 80% des BMI beim Mann und nur 65% des BMI bei der Frau aus. Oft wird bei einer auf der Körperoberfläche- basierenden Dosierung einer Chemotherapie dieses nicht berücksichtigt.

Tumoren bei Frauen und Männern

Dass die Zahl der Krebsneuerkrankungen bei Frauen und Männern von 2004 bis 2014, vor allem bedingt durch die Zunahme älterer Menschen, zugenommen hat und dass es Tumoren gibt die häufiger bei Frauen entstehen und andere bei Männern ist hinlänglich bekannt. Interessant für gendermedizinische Forschungsansätze ist allerdings die Verteilung der Sexualhomon-abhängigen Tumoren und derer, die durch bestimmte Verhaltensweisen und Umweltbedingungen ausgelöst werden wie z.B. Rauchen. Frauen sind nach wie vor am häufigsten von Brustkrebs (ca. 69.200) betroffen, Männer am häufigsten von Prostatakrebs (ca. 57.400), gefolgt von Dickdarm- und Lungenkrebs bei beiden Geschlechtern. Geschlechtersensible Aufklärungsmaßnahmen und therapeutische Ansätze müssten zu einem besseren Outcome bei beiden Geschlechtern führen. Tatsächlich ist es so, dass altersstandardisiert bei Männern ein Rückgang um 10 %, bei Frauen allerdings ein Anstieg von 3 % der Krebsneuerkrankungen zu erkennen ist (RKI 2014). Eine interessante Ausganglage, die vermehrt dazu führen sollte, sich die regionalen Krebstodesfälle anzusehen, denn diese können sehr unterschiedlich sein im Vergleich zum Bundesdurchschnitt, der vom RKI berechnet wird und oft in Publikationen zitiert. Ein Beispiel sind die Tabak-assoziierten Krebserkrankungen wie Speiseröhre-, Lunge- und Lippe-Mund-Rachen, die in Berlin sehr viel häufiger bei Frauen aufgetreten sind als bei Männern in Relation zum Durchschnitt aller gesetzlich Krankenversicherten aller Bundesländer (Krebsatlas Berlin 2002-2004). Diese deskriptiven Statistiken sind hilfreich, um regionale geschlechtsspezifische Präventionsprogramme anzubieten und weisen möglicherweise auf nicht bekannte Ursachen hin.

Weibliche und männliche Tumoren

Die systembiologische Erklärung beginnt mit dem SRY Gen auf dem Y-Chromosom. Dieses ist ursächlich für die gonadalen biologischen GU mit den „organisierenden“ Hormoneffekten und den „Aktivierungseffekten“, die zu der unterschiedlichen Entwicklung z.B. der Genitalien und des Gehirns führen. Genauso wichtig und bisher in der medizinischen Grundlagenforschung größtenteils ignoriert sind die direkten Effekte der Geschlechtschromosomen in der Zelle. XX und XY – Zellen unterscheiden sich! Wenn dieses bei der Planung, Durchführung und Interpretation der Ergebnisse nicht berücksichtigt wird, werden wir keine Klarheit über pathophysiologische zusammenhänge bekommen und alle weiteren Entwicklungen, die auf diesen Grundlagen beruhen werden immer einen Bias haben. In der praktischen Anwendung sehen wir dieses bei den häufigeren Nebenwirkungen bei der Verwendung von den gleichen Arzneimitteln in gleicher Dosierung bei Frauen im Vergleich zu Männern.

Die Regulation des Immunsystems ist eng verbunden mit der Entstehung von Tumorerkrankungen. So unterschiedlich wie die einzelnen Immunzellen unter dem Einfluss der Sexualhormone arbeiten, so abhängig vom Geschlecht sind auch die weiteren Determinanten, die zu Störungen des Immunsystems wie der Autoimmunität und der gestörten Abwehr von Tumorzellen führen. Forschungsansätze gibt es auf der Ebene der Epigenetik, der Verteilung der Hormonrezeptoren auf den Erfolgsorganen, der geschlechtertypischen Vulnerabilität gegenüber bestimmen Darmerregern (Metagenom/Mikrobiom), dem Phänomen des Mikrochimärismus, der X-chromosomalen Polymorphismen, der X-Monosomie und insbesondere der X-Inaktivierung.

Das X-Chromosom spielt eine nicht zu unterschätzende Rolle für die Funktion der Zellen. Im Vergleich zum Y-Chromosom ist das X-Chr. sehr viel größer und besitzt viel mehr Genorte. Die meisten kodieren für immunologisch wirksame Eiweiße und die epigenetische Ausstattung ist viel umfangreicher mit 118 microRNAs vs. 2 auf dem Y – Chromosom. Autosomen haben im Vergleich ca 40-50 microRNAs.

In der Regel sollte das Phänomen der X-Inaktivierung die weibliche und männliche Genexpression theoretisch wieder ins Gleichgewicht bringen. Dies ist jedoch nicht immer der Fall, da bis zu 15% der X-Chromosom-gebundenen Gene der X-chromosom-Inaktivierung (XCI) entgehen. Diese Escaper führen bei weiblichen Zellen zum Vorhandensein einer zweiten funktionellen Kopie dieser Gene und zu einem signifikanten Vorteil dadurch, dass Genmutationen ausgeglichen werden können, die zur Krebsentstehung beitragen könnten. Unter den Escaper-Genen gibt es Tumorsuppressoren (ATRX, CNKSR2, DDX3X, KDM5C, KDM6A und MAGEC3), die bei Männern in signifikantem Maße mit Krebs assoziiert sind. Die weiblichen Zellen können somit durch eine zweiten „gesunden“ Kopie des „Escaper Gens“ vor den negativen Auswirkungen der mutierten Kopie geschützt werden. [Dunford A, et al. Tumor-suppressor genes that escape from Xinactivation contribute to cancer sex bias. Nat Genet. 2017;49:10–16]

Allerdings hält dieser „XC Inaktivität-vermittelte Schutz“ nicht ein Leben lang. Ab dem mittleren Alter (ca. 55 Jahre) tritt ein Phänomen der altersbedingten vorzeitigen Inaktivierung eines X-Chromosoms auf. Diese „XCI-Verschiebung“ kann zur Expression schädlicher Allele und damit zu einem erhöhten Morbiditätsrisiko führen. Tatsächlich haben Frauen, die langlebige Eltern haben, eine geringere „XCI-Verschiebung“ und eine geringere Prävalenz mehrerer Krankheiten wie Herz-Kreislauf-, Skelett-, Atemwegs-, neurologische und Krebserkrankungen im Vergleich zu den geborenen Altersgenossinnen von nicht langlebigen Eltern zu entwickeln.

Andererseits ist das Vorhandensein von nicht-inaktivierten X-chromosomalen Allelen bei Frauen nicht nur ein Schutz vor Krankheiten, sondern ist auch mit immunologischen Störungen verbunden, einschließlich der Autoimmunerkrankungen. [Carè A …Malorni W. Sex disparity in cancer: roles of microRNAs and related functional players.  Cell Death Differ. 2018 Mar;25:477-485]

Klinische Relevanz

Von der Kindheit bis ins hohe Alter wirkt das weibliche Immunsystem stärker und wirkt  effizienter infektiösen und nicht infektiösen Erkrankungen entgegen, einschließlich Krebs. [Klein SL, Flanagan KL. Sex differences in immune responses. Nat Rev Immunol. 2016;16:626–38.] Dieser Vorteil bei Frauen kann auch nachteilig sein, da die geschlechterabhängige Funktion des Immunsystems zu Autoimmun-erkrankungen führen kann. In diesem Zusammenhang wurde die Rolle des Geschlechts mit der PD-1-Modulation auffällig. Bei Patient*innen mit Melanom führte die Hemmung der PD-1 / PD-L1-Wechselwirkung zu einer mittleren objektiven Ansprechrate bei Männern von 54,6% und bei Frauen von nur 33,1%. Das mittlere progressionsfreie Überleben war mit 18 Monaten gegenüber 5,5 Monaten signifikant besser bei den Männern. [Zhou C et al. PD-L1 expression as poor prognostic factor in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer. Oncotarget. 2017;8:58457–68]

Diese Daten ließen schon vermuten, dass Frauen weniger gut von Checkpoint-Inhibitoren profitieren als Männer. Diese neuen, viel versprechenden Antikörper-vermittelten Checkpoint-Inhibitoren werden auch in der nephrologischen und urologischen Onkologie eingesetzt. Im Jahr 2018 wurde eine Metaanalyse veröffentlicht, die 11.351 Patient*innen mit Melanom und nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom  + Checkpoint- Inhibitoren (ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pembrolizumab) untersuchte. Es wurden 67% Männer und 33% Frauen eingeschlossen. Die Mortalität im Geschlechtervergleich war signifikant unterschiedliche mit einem p=0,0019 bei einer Hazard Ratio von 0,72 (95%CI 0,65-0,79) bei den Männern und HR 0,86 (95%CI 0,79-0,93) bei den Frauen. [Conforti F et al. Lancet Oncol 2018; 19: 737-746]

Aus Sicht der Gendermedizin ist daher zu fordern, dass nicht weiter der Geschlechtsdimorphismus bezüglich der Reaktionen des Immunsystems ignoriert wird und

  •  alternative Immuntherapie-Strategien abhängig vom Geschlecht entwickelt werden
  • eine ausreichende Repräsentanz von Frauen in den Studien gewährleistet wird und
  • falsche Schlussfolgerungen aus überwiegend mit Männern erzielten Ergebnissen oder gemischten Gruppen vermieden werden.

Männer und Frauen sollten nicht mehr als Untergruppen in den Studien betrachtet werden, sondern als biologisch unterschiedliche Gruppen.

Die Geschlechteraspekte in der Uroonkologie betreffen z.B. auch die Urothelkarzinome. Frauen leiden sehr viel häufiger unter Harnweginfekten, so dass Veränderungen im Urin aus diagnostischer Sicht oft lange Zeit rezidivierenden Harnwegsinfekten zugeordnet werden, so dass die Krebsdiagnose erst später gestellt wird. Obwohl die Inzidenz des Harnblasenkarzinoms beim Mann etwa vierfach höher liegt ist die Prognose beim Harnblasenkarzinom für die Frau ungünstiger. Möglicherweise liegt der Unterschied zusätzlich im Effekt des Rauchens, da Frauen gegenüber der Noxe Tabak empfindlicher reagieren und aggressivere Tumoren ausbilden. Während strahlentherapeutische Serien einen Nachteil für Patientinnen zeigen, gleichen sich die Ergebnisse von Frauen und Männern in neueren Zystektomie-Studien an. Bei der Harnableitung bestehen jedoch unterschiedliche Bedürfnisse, welche in die urologische Therapieplanung eingehen müssen.

Die beschriebenen biologischen GU sind letztendlich wiederum nur ein Teil der Erklärung für die GU bei urologischen Erkrankungen, der Tumorentstehung, dem Verlauf und der Prognose. Bis es möglich sein wird eine vollständig individualisierte Therapie allen Menschen anzubieten, sollte doch jetzt die Beachtung der GU in die Routine übergehen. Eine Tumortherapie schließt immer vielfältige therapeutische Ansätze in das Gesamtkonzept ein. Denken Sie an die kulturell bedingten unterschiedlichen Expositionen gegenüber Schadstoffen wie Noxen aus dem Arbeitsumfeld und allen voran der Tabakabusus. Kommunikation im Sinne von „health literacy“ und Zugang zu medizinischer Versorgung sind weitere Themen mit denen sich die Gendermedizin beschäftigt, um den unterschiedlichen Umgang mit Symptomen zu verstehen, gerade denn, wenn der späte Zeitpunkt der Erstvorstellung in einer ärztlichen Praxis, einen Einfluss auf Zeitpunkt der Diagnose, Compliance und letztlich Ergebnis der Therapie haben kann.

Prof. Dr. Kobold, München: Cancer cells induce interleukin-22 production from memory CD4+ T cells via interleukin-1 to promote tumor growth

Zusammenfassung des Vortrages von Univ.-Prof. Dr. med. Sebastian Kobold, anlässlich der Preisverleihung des Clinical Science Award 2019 der DGFIT.Das Immunsystem nimmt eine zentrale Rolle in der Kontrolle von Krebserkrankungen ein. Ab der Entstehung der bösartigen Zelle interagieren Immun- und Krebszellen. Kommt es zum Entstehen einer klinischen Krebserkrankung hat das Immunsystem in dieser Aufgabe versagt. Erkenntnisse neuerer Jahre haben belegt, dass dieser Zustand wieder medikamentös umgekehrt werden kann. Dies bedeutet, dass eine Reaktivierung von Immunzellen gegen Krebszellen therapeutisch sein kann. Ein weniger bekannter und verstandener Umstand ist, dass das Immunsystem auch Krebsfördernd sein kann. Der Botenstoff Interleukin-22 nimmt dabei möglicher Weise eine besondere Rolle ein. Zahlreiche Arbeiten belegen die Tumor-fördernde Wirkung von IL-22 einerseits und Assoziation mit einer schlechten Prognose in den meisten Krebsentitäten. Unklar war bislang wie Krebszellen die Produktion dieses wichtigen Botenstoffes fördern und welche Zellen es im Tumorgewebe produzieren. In einer in Proceedings of the National Academy of Science veröffentlichten Arbeit konnten wir diesen Mechanismus nun entschlüsseln. Wir konnten belegen, dass Krebszellen über „Fresszellen“ weitere Botenstoffe freisetzten, die Immunzellen, sogenannte T-Zellen zur Produktion von IL-22 beitragen. Schaltet man diese Zwischenbotenstoffe aus, wird die IL-22-Produktion gesenkt und konsekutiv das Tumorwachstum in präklinischen Modellen reduziert. In Lungen- und Brustkrebspatienten konnten wir eine substantielle Anzahl solcher T-Zellen nachweisen. Unsere Arbeit legt die Basis für medikamentöse Interventionen, die die IL-22-Produktion beeinträchtigen sollen. Solche Strategien müssen in präklinischen und auch klinischen Studien weiter untersucht werden.

Symposium „Checkpoints 2019 in der Urologie“ mit Verleihung Clinical Science Award 2018

DGFIT auf dem 28. Urologischen Winterworkshop in Leogang/Österreich

Die Veranstaltung  eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des alljährlichen Urologischen Winterworkshops in Leogang/Österreich hat schon lange Tradition. Auch in diesem Jahr präsentierten hochkarätige Referenten/innen therapeutische und diagnostische Innovationen mit besonderem Fokus auf das Thema der checkpoint-Inhibition beim Nierenzell- und Urothelkarzinom.  Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Axel Hegele, Marburg und Prof. Dr. Michael Siebels, München.

Am Ende der Veranstaltung wurde der jährlich vergebene Wissenschaftspreis der DGFIT an Dr. Marie-Nicole Theodoraki, Ulm (1. Platz),
PD Dr. Philipp Wolf, Freiburg, (2. Platz) und in Abwesenheit an Dr. Johannes Breyer, Regensburg, (auch 2. Platz) verliehen. 

Weitere Informationen Urologischer Winterworkshop

Zusammenfassung Vorträge:

Prof. Dr. Hans Heinzer, Hamburg Prostatakarzinom 2019: Die Immuntherapie ist tot, lang lebe die Immuntherapie!

In den letzten Jahren sorgte das Konzept der Immuntherapie gerade beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom für viel Furore. Insbesondere die autologe Immunzelltherapie mit Sipuleucel-T konnte konnte in einer Phase III-Studie (IMPACT) überzeugen. Das Gesamtüberleben konnte gegenüber Placebo signifikant um 4.1 Monate verlängert werden. Diese positiven Daten führten dann zur Zulassung der Substanz durch die FDA und EMA. Nach Markteinführung in den USA war noch 2014 geplant, mit einer weiteren Studie Sipuleucel-T auf dem Europäischen Markt einzuführen. Überraschenderweise wurde dann 2015 die Zulassung in Europa zurückgezogen und sämtliche Pläne zur Markteinführung von Sipuleucel-T in Europa aufgegeben.

Eine weitere vielversprechende Immuntherapie beim Prostatakarzinom zeichnete sich ebenfalls in den letzten Jahren mit der Vakzine PROSTVAC-VF ab.Auch hier konnte zumindest in einer Phase II-Studie ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden und aufgrund der positiven Ergebnisse eine Phase III-Studie angeschlossen werden (PROSPECT). Im September 2017 musste dann der Sponsor dann verkünden, dass die Studie aufgrund enttäuschender Ergebnisse in einer ersten Interimsanalyse gestoppt werden muss. Eine mögliche weitere Studie als Kombinationstherapie wurde bis heute nicht initiiert.

Nach der zwischenzeitlichen Verfolgung anderer Therapiekonzepte beim metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom nimmt die Immuntherapie langsam wieder Einzug beim Prostatakarzinom. An zentraler Stelle stehen zurzeit dabei die Checkpoint-Inhibitoren. Mit Pembrolizumab sind auch schon die ersten Studien auf den Weg gebracht. KEYNOTE-199 untersucht dabei den Benefit bei Patienten nach Docetaxel-Therapie auch abhängig vom PD-L1-Status. Erste ermutigende Ergebnisse konnten auf dem ASCO 2018 gezeigt werden.

Interessante Ansätze zeigen auch neue Medikamente zum DNA Damage Repair wie Olaparid oder Rucaparib. Auch wenn diese nicht der klassischen Immuntherapie zuzuordnen sind, können sie eventuell in der Kombinationstherapie eine interessante Rolle spielen.

Zusammenfassend wird es sich zeigen, ob neue Medikamente die Immuntherapie beim Prostatakarzinom langfristig beeinflussen können.

Dr. Marie-Nicole Theodoraki, Ulm: Klinische Signifikanz der exosomalen PD-L1 Expression im Plasma von Kopf-Hals-Karzinom Patienten (HNSCC)

Kopf-Hals Karzinome sind bekanntlich hoch immunsuppressive Malignitäten. Trotz der breiten Auswahl an Therapieregiments, haben HNSCC Patienten weiterhin ein schlechtes Outcome, hauptsächlich aufgrund der frühen lymphatischen Metastasierung und lokoregionären Rezidiven. Das für HNSCC charakteristische immunsuppressive Profil entsteht unter anderem durch die Produktion von diversen inhibitorischen Faktoren im Tumormikromilieu. Eine hohe PD-L1 Expression in HNSCC geht mit einer schlechteren Prognose einher. Dennoch profitieren nicht alle Patienten von einer Immuntherapie.

Exosome aus Tumorzellen beinhalten diverse immunsuppressive Moleküle, die in konzentrierter Form an die Immunzellen weitergegeben werden. Wir haben gezeigt, dass Exosome von HNSCC Patienten eine signifikante Rolle in der Regulation der Tumorentwicklung spielen. Somit stellt sich die Frage ob die exosomale Expression von PD-1 und PD-L1 verantwortlich ist für die klinisch beobachteten immunologischen Effekte.

Exosome von 40 HNSCC Patienten wurden aus dem Plasma mittels „mini size exclusion“ Chromatographie extrahiert. Nach Bindung mit CD63 Antikörper-bead Komplexen wurde PD-1 und PD-L1 durchflusszytometrisch gemessen. PD-L1high oder PD-L1low Exosome wurden mit aktivierten CD8+ T-Zellen inkubiert mit/ohne PD-1 Inhibitor. Die T-Zell Aktivität wurde gemessen durch Bestimmung der CD69 Oberflächenexpression. Zusätzlich wurden Plasmaproben dieser Patienten auf frei lösliches PD-L1 getestet.

Als Erstes wurde der Proteingehalt der exosomalen Fraktion gemessen als Marker für die Exosom-Last. Hier war ersichtlich, dass Patienten mit einer aktiven Tumorerkrankung (active disease, AD) signifikant höhere Proteinkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit Zustand nach einer Tumorerkrankung (no evident disease, NED). Die exosomale PD-L1 Oberflächenexpression korrelierte mit der Tumoraktivität, sowie dem UICC Stadium der Patienten. Patienten mit einer Lymphknotenmetastasierung, einem hohem UICC Stadium und einer AD hatten signifikant höhere PD-L1 Levels auf den Exosomen (Abbildung 1). Die PD-1 Expression und das lösliche PD-L1 im Plasma zeigten keine signifikante Korrelation.

Abbildung 1: Die Proteinkonzentration der exosomalen Fraktion in Patienten mit active disease (AD) ist signifikant höher als in Patienten mit no evident disease (NED). Die PD-L1 Level auf Exosomen sind deutlich erhöht in Patienten mit AD, einer positiven Lymphknotenmetastasierung (N+) und einem fortgeschrittenen UICC Stadium (III/IV)

Um die funktionelle Relevanz von PD-L1 auf der Oberfläche von Exosomen zu testen, wurden aktivierte CD8+ T Zellen mit Exosomen inkubiert, die entweder einen hohen PD-L1 Oberflächengehalt hatten oder einen niedrigen. Die T-Zell Aktivität konnte signifikant durch PD-L1high Exosome inhibiert werden im Vergleich zu PD-L1low Exosome, die eine geringgradige Inhibition bewirkten. Die signifikante Suppression durch PD-L1high Exosome konnte jedoch nahezu vollständig aufgehoben werden durch den Zusatz eines PD-1 Inhibitors (Abbildung 2).
In dieser Arbeit konnte zum ersten Mal gezeigt werden, dass exosomale PD-L1 Levels -aber nicht die Plasma PD-L1 Levels- mit pathologischen Parametern in Kopf-Hals-Karzinom Patienten korrelieren. Die Inhibierung der PD-1/PD-L1 Achse konnte durch einen anti-PD-1 Antikörper effektiv revidiert werden. Somit wurde ersichtlich, dass Exosome aktiv den PD-1/PD-L1 Signalweg in T Zellen beeinflussen können. Demnach können Exosome nicht nur als Marker der Tumor- und Immunaktivität in HNSCC Patienten dienen sondern sollten bei Therapien mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren berücksichtigt werden.

Abbildung 2: Aktivierte CD8+ T Zellen haben weisen eine hohe Expression von CD69 auf (Aktivitätsmarker). Die Aktivität wird signifikant inhibiert durch Inkubation mit PD-L1high Exosomen, während PD-L1low Exosome nur eine geringgradige Inhibition auslösen. Die Hohe Inhibition durch die PD-L1high Exosomen kann revidiert werden durch den Zusatz eines PD-1 Inhibitors.

Prof. Dr. Christian Doehn, Urologikum Lübeck: Das metastasierte Nierenzellkarzinom: Was war 2018? Was kommt 2019?

Derzeit sind neben den Zytokinen Interferon-alpha und Interleukin-2 weitere 13 Medikamente zur Therapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms zugelassen. Die meisten Vertreter gehören zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Neue immunonkologische Ansätze beinhalten insbesondere antikörperbasierte Strategien. Von den wohl in mindestens dreistelliger Zahl vorliegenden Checkpoints auf der Oberfläche von Immun- und Tumorzellen (u.a.) spielen beim Nierenzellkarzinom die antikörper-vermittelte Checkpoint-Inhibitoren (CPI) von PD-1 (z.B. Nivolumab), PD-L1 (z.B. Atezolizumab) sowie CTLA-4 (z.B. Ipilimumab) derzeit die größte Rolle.

Verschiedene klinische und laborchemische Parameter erlauben eine Aussage zur Prognose des Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf das Gesamtüberleben (overall survival, OS), weniger für das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und gar nicht für das Ansprechen (response rate, RR). Im MSKCC-Score (auch Motzer-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, Laktatdehydrogenase und korrigiertes Kalzium betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. Im IMDC-Score (auch Heng-Score) werden die Parameter Allgemeinzustand, Zeit von Diagnose bis zur Therapie (von Metastasen), Hämoglobin, korrigiertes Kalzium, neutrophile Granulozyten und Thrombozyten betrachtet und für jedes abnorme Ergebnis ein Punkt verteilt. Eine gute, intermediäre und schlechte Prognose (im Hinblick auf das OS) wird angenommen bei 0 Punkten, 1-2 Punkten bzw. 3 und mehr Punkten. In den Studien der letzten Jahre wurden die o.g. Scores und auch die jeweiligen Risikogruppen in unterschiedlicher Weise verwendet. Teilweise sind diese Aspekte auch in den Zulassungstext übernommen worden. Das genannte Vorgehen erschwert den Vergleich verschiedener Studien.

Was war in 2018?

In der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms haben sich seit Mitte 2017 drei Veränderungen ergeben. Der TKI Tivozanib wurde von der EMA zugelassen – basierend auf den Ergebnissen einer älteren Phase-III-Studie gegen Sorafenib. Für den TKI Cabozantinib, welcher bereits in der Zweitlinientherapie eingesetzt wird, wurde die Zulassung auf die Erstlinientherapie erweitert. Basis hierfür waren die Ergebnisse einer Phase-II-Studie gegen Sunitinib. Außerdem wurde die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab zugelassen. Diese Kombination hat ihre Überlegenheit in einer Phase-III-Studie gegenüber Sunitinib für die Endpunkte PFS, die RR und das OS gezeigt – allerdings „nur“ für Patienten mit intermediärer oder schlechter Prognose nach den IMDC-Kriterien. Bei Patienten mit guter Prognose zeigte Sunitinib bessere Ergebnisse für die Parameter PFS und RR.

Was kommt in 2019?

In der Erstlinientherapie des metastasierten Nierenzellkarzinoms werden neben der bereits genannten Kombination Nivolumab/Ipilimumab auch andere Kombinationen geprüft. Es handelt sich hierbei um eine Kombination des CPI Atezolizumab und Bevacizumab (IMmotion 151) bzw. um eine Kombination des CPI Pembrolizumab mit Axitinib (Keynote-426) bzw. eine Kombination des CPI Avelumab mit Axitinib (Javelin Renal 101). In allen Studien wird gegen Sunitinib geprüft. Die besten Ergebnisse für die Endpunkte PFS, RR und OS liegen derzeit aus der Keynote-426 vor, wobei die Daten für den Endpunkt OS in keiner der genannten drei Studien „reif“ sind.        

Bei aller Euphorie über die Ergebnisse der genannten Kombinationsstudien muss beachtet werden, dass die Anzahl Grad3/4-Nebenwirkungen höher ist als bei einer CPI-Monotherapie. Ebenso können sich neue therapeutische Herausforderungen im Nebenwirkungsmanagement ergeben. Als Beispiel sei genannt: TKI-bedingte Diarrhoe vs. CPI-bedingte Diarrhoe vs. Kombination aus beiden Ursachen.

Zukünftige Aktivitäten müssen weiterhin Antworten auf die folgenden Punkte liefern: Patientenselektion, Biomarker, (bildgebende) Bewertung des Therapieansprechens und Nebenwirkungsmanagement.

DGFIT Satellitensymposium auf 28. Urologischen Winterworkshop in Leogang

Symposium „Checkpoints 2019 in der Urologie“ mit Verleihung Clinical Science Award 2018

Auch 2019 bietet die DGFIT auf dem 28. Urologischen Winterworkshop am Dienstag, den 29.1.2019, in Leogang, im Kongresszentrum Krallerhof  ein Symposium mit hochkarätigen Vorträgen zu aktuellen Themen rund um die Immun- und Targeted-Therapie an. Im Rahmen des interessanten Vortragprogramms wird auch der DGFIT-Wissenschaftspreis „Clinical Science Award“ an die  diesjährigen Preisträger verliehen.   

Programm:

Moderation: Michael Siebels, Axel Hegele
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08:15 – 08:30
Immuntherapie beim Prostatakarzinom
H. Heinzer
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08:30 – 08:45
Monozentrische Real World Data zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms: Wer profitiert am meisten?
M. Schwab
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08:45 – 09:00
Das metastasierte Nierenzellkarzinom: Was war 2018? Was kommt 2019? Neue Daten zur S3 Leitlinie
C. Doehn
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09:00 – 09:15
Klinische Signifikanz der exosomalen PD-L1 Level im Plasma von Kopf-Hals-Karzinom Patienten
M.- N. Theodoraki
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09:15 – 09:20
Verleihung des DGFIT Science-Award 2018
M. Siebels

Weitere Informationen Urologischer Winterworkshop

DGFIT auf dem 26. Urologischen Winterworkshop in Leogang

ach der Eröffnung des 26. Urologischen Winterworkshop durch Prof. Dr. Martin Kriegmair startete die DGFIT ihr schon traditionelles Satellitensymposium. Im Kongresszentrum des Hotels Krallerhof, eingerahmt in eine wunderschöne Winterlandschaft, wurde eine Reihe von hochinteressanten Vorträgen von renommierten Experten gehalten. Das Symposium fand unter der Leitung von Prof. Dr. Michael Siebels (München) und Prof. Dr. Dominik Rüttinger (Penzberg) statt. Am Ende des Symposiums wurde zusätzlich der dotierte wissenschaftliche „Clinical Science Award“ der DGFIT an die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Elfriede Nössner (Helmholtz Zentrum München, Immunoanalytics- Core Facility & Research Group Tissue Control of Immunocytes) für Ihre Arbeit mit dem Titel „Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcomapatients“ verliehen.

Die Vorträge des DGFIT-Symposiums werden im Folgenden kurz dargestellt:

Prof. Dr. M. Siebels: Immun-Checkpoint Inhibitoren beim Nierenzellkarzinom

In der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) ist die „targeted therapy“, mit der sich die Signaltransduktion zum Beispiel durch Tyrosinkinase(TKI)- oder mTOR-Inhibitoren auf mehreren Ebenen blockieren lässt, inzwischen fest im klinischen Alltag etabliert. Doch trotz aller Fortschritte in der Therapie ist die Prognose der Erkrankung weiterhin schlecht und komplette Remissionen sind selten.

Ein neuer Angriffspunkt in der RCC-Therapie könnten sog. Immun-Checkpoint-Rezeptoren PD (Programmed Death)-1 sein. In der zulassungsrelevanten, randomisierten offenen Phase-III-Studie CheckMate-025 der PD1-Inhibitor gegen Everolimus getestet. Erstmalig wurde das OS beim vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem RCC zum primären Studienendpunkt gewählt. Insgesamt waren 821 Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligen RCC eingeschlossen; 72 % der Patienten waren mit einer und 28 % mit maximal zwei antiangiogenetischen Therapien vorbehandelt. Die Randomisierung der Patienten erfolgte entweder auf Nivolumab (Opdivo®) 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle zwei Wochen oder Everolimus 10 mg täglich oral. Im Ergebnis erreichten Nivolumab-behandelte Patienten ein medianes OS von 25,0 Monaten versus 19,6 Monaten unter der Vergleichstherapie mit dem mTOR-Inhibitor. Damit konnte das Sterberisiko im Nivolumab-Arm (n = 410) gegenüber Everolimus (n = 411) um 27 % reduziert werden (HR 0,73; p = 0,002). Der mediane Überlebensvorteil konnte in allen Subgruppen und wurde unabhängig vom PD-L1-Status (Tumormembran-Expressionsgrad von < 1 % oder ≥ 1 %) nachgewiesen. Mit 25 % versus 5 % im Vergleichsarm sprachen Patienten unter Nivolumab signifikant häufiger an (objektives Ansprechen, p < 0,001). Die Studie wurde im Juli 2015 vorzeitig beendet, weil die Überlegenheit von Nivolumab hinsichtlich des OS frühzeitig erreicht wurde.

In einem aktuellen update der Studie,  präsentiert von Plimack et al. auf dem 15th International Kidney Cancer Symposium 4.-5.Nov.2016 in Miami, konnte eine weitere Verbesserung des OS um 6,3 Monate gezeigt werden. (Abb.1)

Abb. 1: CheckMate-025: Plimack et al.

Verglichen mit dem mTor-Inhibitor war die Behandlung mit Nivolumab seltener mit therapiebedürftigen Nebenwirkungen assoziiert. Unter Nivolumab traten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 bei 19 % der Patienten auf, gegenüber 37 % unter dem mTOR-Inhibitor. Dies könnte ein Grund dafür sein, dass die LQ, welche anhand von FKSI-DRS Fragebögen gemessen wurde im Nivolumab-Arm über die Therapie Zeit im Vergleich zu Everolimus deutlich anstieg.

Aktuell sind fast 50 Studien! mit dem Wirkstoff Nivolumab registriert: Einige interessante Beispiele sind „Nivolumab in Treating Patients With High-Risk Non-Metastatic Kidney Cancer“, „Nivolumab and Stereotactic Ablative Radiation Therapy (SAbR) for Metastatic Clear Cell Renal Cell Carcinoma“, „Study CB-839 in Combination With Nivolumab in Patients With ccRCC and Other Solid Tumors“ und „Study of Nivolumab Plus Chemotherapy in Patients With Advanced Cancer (NivoPlus)“.

Ein weiterer sehr interessanter PD-L1 Antikörper ist Atezolizumab (Tecentriq®) der Firma Roche, welcher von der FDA in den USA bereits für das Bronchialkarzinom zugelassen wurde. Erste Phase 1 Daten beim RCC zeigen gute Ansprechraten bei geringer Toxizität, in etwa vergleichbar mit Nivolumab. Eine vor kurzem publizierte Arbeit in Nature zeigte eine Verbesserung der T-Zell Migration beim mRCC durch die Kombination von Atezolizumab und Bevacizumab. In der derzeit laufenden Studie Immotion-150 wird diese Kombination gegen Atezolizumab allein und Sunitinib getestet.

Die guten Ergebnisse der Checkpoint-Immuntherapien beim RCC stimmen optimistisch. Es bleiben aber noch viele Fragen unbeantwortet: Welchen checkpoint-Inhibitoren sollten/können kombiniert werden, was bewirken checkpoint-Inhibitoren in Kombination mit VEGF TT oder Chemotherapien, wie sieht die optimale Sequenz aus und die wichtigste Frage, welche Pat. sind für die Therapien geeignet oder sprechen am besten an, gibt es dafür Biomarker?

Michael Rink: Die S3 Leitlinie Blasenkarzinom:  Welche Bedeutung hat die Immuntherapie?

Das Urothelkarzinom der Harnblase besitzt eine ausgesprochen große genetische Heterogenität. Epitope durch Zufallsmutationen in den Tumorzellen spielen eine signifikante Rolle in der Immunogenität eines Tumors und bei der adaptiven Immunantwort. Aufgrund seiner hohen Mutationsfrequenz ist das Urothelkarzinom ein immunogenes Karzinom. Der Einsatz der Immuntherapie ist daher beim Urothelkarzinom nicht völlig neu. Seit Mitte der 1970 Jahre stellt eine intravesikale Immuntherapie mit Bacillus Calmette Guerin (BCG) eine feste Standardtherapie in der adjuvanten Behandlung des Nicht-Muskelinvasiven Blasenkarzinoms dar. Die neue S3-Leitline zum Blasenkarzinom positioniert sich recht klar in der Empfehlung bezüglich des Einsatzes von BCG: Wenn bei Patienten mit einem Urothelkarzinom der Harnblase im high-risk Stadium keine Früh-Zystektomie indiziert ist, soll eine BCG-Instillationstherapie vorgenommen werden. Bei kompletter Remission nach der Induktionsphase (6 Instillationen in wöchentlichen Abständen) soll zusätzlich eine Erhaltungstherapie erfolgen. Die Erhaltungstherapie soll mit jeweils 3 BCG-Instillationen in wöchentlichen Abständen nach 3, 6 und 12 Monate nach Beginn des Induktionszyklus durchgeführt werden und bei high-risk Tumoren bis zu 36 Monate fortgeführt werden. Rationale hierfür ist die Tatsache, dass eine BCG-Therapie Erhaltungstherapie bei intermediate und high-risk Tumoren die Rezidivrate signifikant gegenüber einer Chemotherapieinstillation reduziert, während dieser Effekt bei einer alleinigen Induktionstherapie nicht sicher nachweislich ist. Ein Einfluss auf die Progressionsrate ist nicht gesichert. Ein Unterschied zwischen den verfügbaren BCG-Stämmen in Bezug auf Wirksamkeit und Nebenwirkungsrate ist derzeit nicht belegt. Der Einfluss von Maßnahmen zur Reduktion von Nebenwirkungen bei einer BCG-Instillationstherapie (z.B. Dosismodifikationen, begleitende Antibiotikagabe) auf die Rezidiv- und Progressionsrate ist insgesamt unzureichend untersucht.

Neuere Daten belegen zudem eine Wirksamkeit intravenös applizierter Immuntherapeutika (PD-1/PD-L1 Rezeptor Inhibitoren) in der Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten Urothelkarzinoms. Da die Studiendaten allerdings bislang fast ausschließlich auf Phase I/II Daten beruhen, wird in der S3 Leitlinie zurecht konstatiert, dass die Ergebnisse aktuell laufender Studien abgewartet werden müssen, wie eine PD-1 bzw. PD-L1 gerichtete Immuntherapie in der Zweitlinien Therapie bzgl. Wirksamkeit und Verträglichkeit gegenüber den konventionellen Chemotherapeutika einzuordnen ist.

Zusammenfassend hat die Immuntherapie bereits einen festen Stellenwert in der Therapie des lokalisierten Urothelkarzinoms und wird evtl. auch bald in der Therapie der fortgeschrittenen Tumore Einzug nehmen.

Gerson Lüdecke: Nierenzellkarzinom transparent – Vorstellung der neuen RCC-App

Der Titel ist Programm. Zielsetzung unserer Entwicklungsarbeit, die in Zusammenarbeit eines 32-köpfigen Expertengremiums und der Firma Novartis entstanden ist, ist es die Therapie des Nierenzellkarzinoms von der Primärdiagnose bis zur Nachsorge strukturiert und Evidenz-basiert im neuen Format einer App jedem interessierten Mediziner zur Verfügung zu stellen. Hierbei ist es in der heutigen Zeit so, dass sowohl Web-basiert als auch Device-basiert im klinischen Alltag gearbeitet wird. Durch die Anwendung einer HTML 5 Programmierung ist es gelungen, ein unterstützendes Werkzeug für den klinischen Alltag sowohl für die Kitteltasche als auch für das Arztgespräch am Schreibtisch in der ärztlichen Praxis zu generieren. Zu jedem Zeitpunkt, der im Rahmen eines Patientenkontaktes und der aufkommenden Differenzialdiagnose Nierenzellkarzinom entsteht, bietet diese App die notwendigen Antworten zum nächsten Schritt in der therapeutischen Betreuung.

Hierzu wurden die Kausalketten für Diagnostik, operative Therapie, pharmakologisch, palliative Therapie von der First Line bis zur Last Line Behandlung, begleitende supportive Therapien und der Nachsorge abgebildet. Im Bereich der Pharmakotherapie wird sowohl die Frage der evidenzbasierten Sequenz als auch alle pharmakologisch relevanten Interaktionsfragen, das Nebenwirkungsmanagement und die Schweregrad assoziierte Therapiesteuerung transparent dargestellt.

Ferner bietet die Software die Möglichkeit, dass alle Kolleginnen und Kollegen, die sich in der medizinischen Ausbildung zum Urologen oder Onkologen befinden mithilfe dieser App eine Lernsoftware an die Hand bekommen, die jederzeit die Fakten beschreibt und daraus resultierend die Fragestellungen klar formuliert. Über die integrierte Verlinkungstechnologie, die eine besondere Leistungsstärke dieser Software darstellt, ergibt sich für jeden Nutzer, dass er im Rahmen der Übung an die jeweils richtige Stelle in der Software geführt wird, um die Antworten auf die gestellten Fragen zu erhalten. Durch die ebenfalls integrierte Rücksprungtechnik, realisiert über Verlinkung findet der Nutzer unmittelbar zurück in den Fall, an der Stelle, wo er die Fragestellung verlassen hat. Auf diese Weise kann das Krankheitsbild in komplettem Umfang in einer interaktiven Weise mit kurzfristiger Lernkontrolle abwechslungsreich abgearbeitet werden. Lernen wird nicht langweilig. Antworten führen zu neuen Fragen. Die App führt zu neuen Antworten.

Dieses Grundsatzprinzip ist in dieser Softwareentwicklung für das Krankheitsbild Nierenzellkarzinom an jeder Stelle verwirklicht. Da das Krankheitsbild im Moment und absehbar auf die Zukunft eine ständig sich weiter entwickelnde medizinische Herausforderung darstellt, kann die App sicherstellen, dass in einem Zeitversatz von etwa acht Wochen neueste Entwicklungen in die Software integriert werden und damit dem Nutzer unmittelbar über einen integrierten Update-Mechanismus zur Verfügung stehen.

Diese softwarebasierte Technologie ist einer klassischen Buch Abhandlung eines Krankheitsbildes maximal überlegen. Flexibilität, Aktualität, Variabilität und Evidenz sind hierdurch ständig abgebildet. Zu finden ist dieses medizinische Tool, welches kein Medizinprodukt darstellt, unter der Internetadresse www.nierenzellkarzinom.info und im iTunes App Store und im Google Play Store unter den Suchbegriffen Nierenzellkarzinom transparent.

Clinical Science Award 2016

Der Clinical Science Award der DGFIT wurde für das Jahr 2016 an Elfriede Nößner und Ihre Arbeitsgruppe vom Helmholtz Zentrum München für Ihre Arbeit „“Progressive natural killer cell dysfunction associated with alterations in subset proportions and receptor expression in soft-tissue sarcomapatients“ auf dem DGFIT Satellitensymposium des „Urologischen Winterworkshop“ im Januar 2017 in Leogang verliehen.

Auch in diesem Jahr kam der unabhängigen Jury eine schwere Aufgabe zu aus den wissenschaftlich exzellenten eingereichten Arbeiten die „Richtige“ auszuwählen.

Die prämierte Arbeit wird nun im Folgenden vorgestellt.

Krebs-Immuntherapie, Checkpoint Inhibitoren, und zukünftige Therapiekombinationen

Elfriede Nößner, Helmholtz Zentrum München, Immunanalytik AG Tissue Control of Immunocytes und Core Facility, Marchioninistraße 25, 81377 München; noessner@helmholtz-muenchen.de

Nach Jahren der Skepsis hat sich nun die Immuntherapie neben Chirurgie, Chemo- und Strahlentherapie und molekular-zielgerichteter Therapie als 5. Säule der Krebstherapie etabliert. Dies begründet sich in den Resultaten mehrerer klinischer Studien, die in randomisierten Ansätzen dauerhafte Remissionen bei Patienten mit metastasierten Tumoren dokumentieren, bemerkenswerte Ergebnisse bei Patienten in Tumorprogress nachdem alle verfügbaren Therapiemaßnahmen ausgeschöpft waren. Insbesondere der Einsatz sogenannter Checkpoint-Inhibitoren,das sind Antikörper die gegen Immunkontrollpunkte (CTLA-4, PD-1/PD-L1) gerichtet sind und die T-Zellen dazu anregen ihre Arbeit wieder aufzunehmen, ist zukunftsweisend (Abbildung 1). Die Checkpoint-Inhibitoren zeigen das Potenzial, die Prognose der Patienten entscheidend zu verbessern und stellen sogar eine langfristige Tumorkontrolle in Aussicht, selbst bei Patienten mit metastasierten Nierenzellkarzinom, dem Bronchialkarzinom, und dem fortgeschrittenen Urothelkarzinom, einer Indikation, in der seit gut 30 Jahren kein wesentlicher therapeutischer Fortschritt erzielt wurde. Trotz dieser bemerkenswerten Behandlungserfolge besteht weiterhin Bedarf an neuen Therapiestrategien, denn deutliche klinische Erfolge werden nur bei Subgruppen von Patienten erreicht.

Blickt man in die Prozesse, die zur erfolgreichen Aktivierung einer Immunantwort nötig sind, so kann man verschiedenste potentielle Ursachen erkennen, wie ein Tumor dem Immunsystem entkommen kann. Gleichzeitig ergeben sich vielfältige Möglichkeiten, um das Spektrum an Immuntherapien zu erweitern (Abb. 2). So nutzen Tumorzellen nicht nur die immunologischen Checkpoints (CTLA-4, PD-1/PD-L1), um sich vor dem Angriff durch das Immunsystem zu schützen, sondern sie umgeben sich auch mit verschiedensten inhibitorischen Zellen (regulatorische T-Zellen oder Makrophagen), Stoffwechselmediatoren (IDO, Azidose) und Zytokinen (IL-10, TGF-ß), welche die Aktivität tumorzerstörender T-Zellen inhibieren. Darüber hinaus sind oftmals die Blutgefäße, die den Tumor versorgen, verändert, so dass die Immunzellen nicht in den Tumor eindringen können. In solchen Fällen sind therapeutische Kombinationsansätze vielversprechend, die zusätzlich zur Checkpoint-Inhibition Therapeutika einsetzen, die das Gefäßsystem normalisieren und das schädliche Tumormilieu verbessern. Auch die Kombination der beiden Checkpoint-Inhibitoren (anti-CTLA4 und anti-PD-1/PD-L1) ist sinnvoll, weil beide an verschiedenen Schaltstellen der Immunregulation eingreifen. Durch Blockade von CTLA-4 sollten mehr T-Zellen zu Kampf gegen den Krebs aktiviert werden, und diese sollten nach Infiltration in das Tumormilieu durch Blockade des PD-1/PD-L1 Checkpoints mehr Tumorzellen zerstören können (Abb. 1, 2). Verschiedene Kombinationen werden bereits in klinischen Studien getestet und zeigen vielversprechende erste Ergebnisse mit erhöhtem Ansprechen in Kombitionsansätzen.

Immun-Checkpoint-Moleküle, CTLA-4 und PD-1, und deren Blockade durch therapeutische Antikörper – die natürlichen Bremsen lösen.
Der Krebs-Immunitäts-Zyklus, Tumor-Immunescape und mögliche therapeutische Angriffspunkte

DGFIT Jubiläums-Guest Faculty auf dem 25. Urologischen Winterworkshop Januar 2016 in Leogang

Der 25. Urologische Winterworkshop fand unter Leitung von Prof. Martin Kriegmair und Dr. Ralph Oberneder vom 26.01. bis 29.01.2016 im Kongresszentrum Krallerhof in Österreich statt. Wie jedes Jahr wurde mit zahlreichen Vorträgen und Workshops über den aktuellen Forschungsstand der Urologie ein  interessantes und vielseitiges Programm geboten.

Die Veranstaltung eines Satellitensymposiums durch die DGFIT im Rahmen des Winter-Workshops in Leogang hat bereits Tradition. Diesmal war es jedoch eine außergewöhnliche Veranstaltung: Nicht nur der Urologische Winterworkshop beging sein Viertel-Jahrhundert Jubiläum, sondern auch die DGFIT hatte etwas Besonderes zu feiern: Die Gesellschaft gibt es jetzt schon seit 15 Jahren. Daher war es eine besondere Freude, dass Prof. Edith Huland, Gründerin und Ehrenmitglied der DGFIT aus Hamburg, einen Überblick über 15 Jahre Immuntherapie gab. Das Symposium fand unter Leitung von Prof. Dr. M. Siebels, München, und Prof. Dr. H. Heinzer, Hamburg statt.

Die Vorträge zu aktuellen Themen des Nierenzellkarzinoms werden im Folgenden kurz dargestellt:

Frau Prof. Dr. Edith Huland, Hamburg

Frau Prof. E. Huland brachte einen Überblick über die alte und neue Bedeutung von Interleukin-2 (IL-2) in den letzten 15 Jahren:

Immuntherapie ist ein wesentlicher Schlüssel zur Heilung von Krebs- und Viruserkrankungen. IL-2, das Immunhormon, welches das Immunsystem des Patienten fit macht, um Tumorzellen zu vernichten, bekommt heute genau deshalb wieder neue Anerkennung (2014 Muhitch et al. High-dose IL-2 for metastatic renal cell carcinoma: can the first antitumor immunotherapy be reinvented? Immunotherapy 6, 955). Steven Rosenberg berichtet aktuell von einer Patientin mit metastasiertem Melanom, die 1984 durch IL2 eine komplette Remission erfahren hat und nachweislich mehr als 29 Jahren tumorfrei ist. (2014 Rosenberg: IL-2 The First Effective Immunotherapy for human Cancer. J Immunol, 192, 5451). Das immunologische Potential von IL-2 wird gerade (wieder) entdeckt. Wer mit einem metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) Heilung sucht, hat auch heute keine andere Alternative, so Hanzly: „Patients with mRCC have poor survival, and the only treatment option with durable remissions and proven track record of cure in this otherwise lethal disease is HDIL-2 immunotherapy.“ (2014 Hanzly High-dose Interleukin-2. Therapy for mRCC: A Contemporary Experience. Urology 83: 1129e1134).
Der Grund für das Schattendasein von IL-2 in den letzten Jahren ist die hohe Toxizität der zugelassenen Applikationsformen (Infusion oder Injektion von IL-2). Fieber, Schüttelfrost und massive Gewebeödeme durch das „Vasculary Leakage Syndrome“ erlauben keine Anwendung beim „typischen“ älteren Tumorpatienten. Es werden daher seit langem andere Anwendungs-Wege gesucht, zum Beispiel der Einsatz von Zelltherapien mit IL-2 stimulierten Zellen oder mit IL-2 stimulierten Immunzellen, die mit chimärischen Antigen Rezeptoren genetisch verändert sind (2014 Rosenberg Zitat siehe oben). Ein eleganter Weg zur Reduktion der Nebenwirkungen sind andere Applikationsformen. Ein Beispiel ist die Inhalation von IL-2 (1993 Huland et al: Interleukin-2 by inhalation: Local therapy for metastatic renal cell cancer, J Urol 147, 344). Weltweit wurde in der Literatur inzwischen von ca. 800 Patienten – überwiegend mit mRCC, manche mit Melanom und weitere mit anderem Primärtumor wie Brustkrebs oder Ovarialkarzinom – berichtet, die die inhalative IL-2 Therapie gut vertrugen und erfreuliche Hinweise lieferten für die Effektivität dieser Therapie  bis hin zu kompletter Tumorremission in der Lunge bei alleiniger inhalativer Applikation. Die jüngste Publikation zur Inhalation von IL-2 stammt aus San Francisco (2014 Posch et al Low-dose inhalation of IL-2).
Die lokale Anwendung von IL-2 z.B. durch Instillation in die Harnblase bei Blasenkrebs, durch Inhalation in die Lunge bei pulmonalen Metastasen, durch lokale direkte Injektion in Tumorbereiche orientiert sich am physiologischen Wirkmechanismus und verändert das Nebenwirkungsprofil von Interleukin-2 substantiell. Das natürliche IL-2 steht schon lange nicht mehr zur Verfügung. Um robustere Varianten von IL-2 für die Arzneimittelbehandlung zu entwickeln, haben Huland und Kollegen daher 2006 eine Orphan Designation bei der EMA für das pulmonal metastasierte Nierenzellkarzinom erarbeitet und setzen aktuell diese Arzneimittelentwicklung um. Derzeit werden mit dem innovativen IL-2 in neuen Formulierungen bei Pferden mit Papilloma Virus-induzierten Tumoren tiertoxikologische Untersuchungen mit erfreulich guten Ergebnissen durchgeführt. Das innovative IL-2 steht für Forschung und Entwicklung zur Verfügung. Die Entwicklung eines innovativen, robusten IL-2 Arzneimittels für Spezialapplikationen eröffnet kuratives Potential für Patienten mit dringendem Bedarf und bietet uns allen neue Forschungs- und Entwicklungsansätze, um das Potential von IL-2 auszuschöpfen.

Prof. Dr. Christian Doehn, Lübeck

Herr Prof. Dr. C. Doehn, Koordinator der aktuellen S3 Leitlinie, gab einen Überblick über Diagnostik, Therapie und Nachsorge beim Nierenzellkarzinom:

Im September 2015 wurde die erste S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms fertiggestellt und online publiziert (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Nierenzellkarzinom.85.0.html). Die Leitlinie entstand unter der Federführung der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) sowie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) und wurde von Vertretern 30 verschiedener Fachgesellschaften bzw. Fachgruppen erarbeitet. Sie richtet sich an Ärztinnen und Ärzte der hausärztlichen Versorgung, niedergelassene und klinisch tätige Urologen, Onkologen etc., Pflegekräfte und Therapieberufe, Organisationen der Patientenberatung, Selbsthilfegruppen sowie Kostenträger.
Inhaltlich wird hinsichtlich der Tumorsituation vor allem auf Pathologie und Staging des Nierenzellkarzinoms eingegangen. Bei der operativen Therapie werden die verschiedenen Möglichkeiten des organerhaltenden Vorgehens behandelt. Ferner wird ein individuelles Nachsorgeschema vorgestellt. Beim mRCC geht es neben den verschiedenen medikamentösen Ansätzen um die mögliche Rolle operativer und strahlentherapeutischer Verfahren. Eine Übersicht zu supportiven Maßnahmen sowie komplementären und palliativmedizinischen Aspekten komplettiert die Leitlinie. Im Sommer 2016 wird ein Amendment den aktuellen Entwicklungen der medikamentösen Therapie Rechnung tragen. Die Leitlinie hat insgesamt eine Gültigkeit bis zum Herbst 2018.

Prof. Dr. Michael Siebels, München

Herr Prof. Dr. M. Siebels berichtete über den aktuellen Stand bei der Therapie des Nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinoms (RCC):

Während sich die operative Therapie des lokal begrenzten Nicht-klarzelligen RCC nicht von der des klarzelligen RCC unterscheidet und gute Heilungsergebnisse erzielt, ist die Therapie des Nicht-klarzelligen metastasierten RCC (mRCC) trotz der vielen neuen zugelassenen Therapieformen immer noch ein großes Problem. Dies schlägt sich auch in den bisher publizierten internationalen Leitlinien nieder. Leitlinien wie die der EAU (European Association Urology), der ESMO (European Society Medical Oncology), der NCCN (National Comprehensive Cancer Network) geben entweder keine Hinweise zur Therapie des Nicht-klarzelligen mRCC oder übernehmen dafür die Therapie vom klarzelligen mRCC. In der aktuellen deutschen S3 Leitlinie wird die Therapie des Nicht-klarzelligen mRCC ebenfalls ausgeblendet, soll aber im kommenden Amendment aufgegriffen werden. Ein Problem ist sicherlich, dass sich die meisten Studien mit dem sehr viel häufigeren klarzelligen mRCC beschäftigten. Ein weiteres Problem ist die uneinheitliche histologische Einordnung. Dies soll sich in Zukunft mit der neuen ISUP Einteilung ändern, die auch die neue WHO Klassifikation 2016 des RCC verändern wird. Bis sich jedoch speziell auf das Nicht-klarzellige mRCC zugeschnittene Therapien entwickeln, wird noch einige Zeit vergehen. Patienten mit Nicht-klarzelligem mRCC sollten, wenn möglich, an den (wenigen) Studien teilnehmen. Derzeitige Therapie-Empfehlungen (mTOR Inhibition, VEGF Blockade) richten sich zwar (noch) am klarzelligen mRCC aus, sind aber scheinbar bei den verschiedenen Formen der Nicht-klarzelligen RCCs nicht sehr wirksam. Weitere Studien mit etablierten Substanzen sind daher eher nicht zielführend. Die Entwicklung neuer Therapien mit Hilfe von Biomarkern oder aufgrund neuer histopathologischer Entwicklungen müssen unterstützt werden. Der gerade sich in der Zulassung befindliche Checkpoint-Inhibitor Nivulomab scheint eventuell auch eine neue Therapieoption beim Nicht-klarzelligen mRCC zu sein, womit erneut die große Bedeutung der Immuntherapie beim mRCC bestätigt wird.

Dr. Zoltan Varga, Sigmaringen

Herr Dr. Z Varga, Chefarzt aus Sigmaringen, gab seine Einschätzung darüber ab, was sich durch die Zulassung von Nivolumab in der Therapie des mRCC ändern wird:

Die Prognose des fortgeschrittenen RCC ist auch in der Ära der zielgerichteten Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren ernst. Die 5 Jahre Überlebenszeit liegt bei 10 bis 15 %. Tumore entwickeln unterschiedliche Escape-Mechanismen, um ihrer Zerstörung durch eine systemische Therapie oder durch das Immunsystem zu entgehen.

Insbesondere bei der antitumoralen Immunantwort gibt es Ansatzpunkte, die der Tumor nutzt, um die Immunreaktion abzuschalten. Hier setzt der Mechanismus der Checkpointinhibitoren, zu dem auch Nivolumab zählt, an. Die Substanzen verteidigen die Immunreaktion vor Angriffen durch den Tumor. In der Zulassungsstudie Checkmate 025 konnte bei der Zweitlinientherapie gegenüber Everolimus ein signifikanter Vorteil im medianen Gesamtüberleben von 5,4 Monaten bei guter Verträglichkeit aufgezeigt werden.

Die Zulassung in Deutschland in der Zweitlinientherapie des Nierenzellkarzinoms für Nivolumab wird im Frühjahr 2016 erwartet. Die Substanz hat in den bisherigen Studien bei einem Teil der Patienten langfristige Remissionen gezeigt, Synergieeffekte mit anderen Systemtherapien werden postuliert. Es besteht die Hoffnung, dass zukünftig das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom in eine „chronische“ Erkrankung, wenigstens bei einem Teil der Betroffenen, überführt werden kann.
        
Weitere Informationen unter: www.winterworkshop.de

Clinical Science Award 2015 – Verleihung auf dem Deutschen Krebskongress

Die DGFIT, die dieses Jahr ihr 15-jähriges Jubiläum feiert, unterstützt seit ihrer Gründung wissenschaftliche Forschungsprojekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie.

Der „Clinical Science Award 2015“ wurde im Rahmen einer DGFIT-Sitzung auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin am 26.02.2016 verliehen an Dr. Matthias Lauth aus dem Institut für Molekularbiologie und Tumorforschung der Philipps Universität Marburg für seine Arbeit

„Targeted inhibition of GLI transcription factors in tumor therapy“.

Neben der Verleihung des CSA sprach Vorsitzender Prof. Dr. Axel Hegele anlässlich des 15-jährigen Bestehens der DGFIT über „Alte und neue Hoffnung Immuntherapie“.

DGFIT-Symposium in Leogang

Die Deutsche Gesellschaft für Immun- und Targeted-Therapie bietet auch in 2015 auf dem Urologischen Winterworkshop in Leogang ein Symposium an. Im Rahmen des interessanten Vortragprogramms wird zudem der DGFIT-Wissenschaftspreis „Clinical Science Award“ an den diesjährigen Preisträger Patrick Schuler verliehen.    

Das DGFIT-Symposium findet statt:

am Dienstag, 27. Januar 2015,
von 09.15 bis 10.40 Uhr ,
in Leogang, Hotel Krallerhof, Rain 6

Programm:
Moderation: M. Siebels, H. Heinzer    

  • Verleihung des Clinical Science Award der DGFIT
  • „Die Interaktion von Tumortherapie und Immunsystem bei Patienten mit Kopf-Hals-Karzinomen“, P. Schuler
  • „Zonal NePhRo Scoring Systems – Enterne Validierung für die Vorhersage perioperativer Komplikationen“, MC. Kriegmair
  • „Zyto-reduktive Nephrektomie bei metastasierten Nierenzellkarzinom“, Th. Steiner
  • „Immun-Checkpoint-Blockade – Ein neuer Therapieansatz beim mRCC“, D. Rüttinger
  • „Neue Nierentumore in der Vancouver/WHO-Klassifikation – was ist wichtig?“, A. Hartmann

Weitere Informationen unter: www.winterworkshop.de.

Mitgliederversammlung wählt neue Vorstandsmitglieder

Auf dem Jahreskongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie in Düsseldorf fand am 2. Oktober 2014 die diesjährige Mitgliederversammlung unseres Vereins statt.

Der neugewählte Vorstand 2014 (v.l.n.r.: Prof. Dr. Thomas Steiner, Prof. Dr. Hans Heinzer (Schatzmeister), Prof. Dr. Axel Hegele (1. Vorsitzender), Prof. Dr. Michael Siebels, Dr. Zoltan Varga (nicht anwesend: PD Dr. Dominik Rüttinger, 2. Vorsitzender)


Prof. Dr. Axel Hegele (1. Vorsitzende) gab einen kurzen Überblick über vergangene und zukünftige Aktivitäten der DGFIT:

•    Clinical Science Award
Es erfolgt weiterhin im jährlichen Rhythmus die Förderung wissenschaftlicher Projekte auf dem Gebiet der Immun- und Targeted Therapie durch den „Clinical Science Award“ der DGFIT. Der Award für das Jahr 2013 wurde auf dem Deutschen Krebskongress 2014 in Berlin im Rahmen einer DGFIT-Sitzung verliehen. Aktuell werden die Bewerbungen für den Award 2014 von einer unabhängigen Jury begutachtet.

•    Vermittlung aktueller Informationen zur Immun- und Targeted Therapie
Durch die neu gestaltete Internetpräsentation (www.dgfit.de) informiert die DGFIT zeitnah über aktuelle Themen zur Immun- und Targeted Therapie. Diese wird ständig aktualisiert und fungiert als Bindeglied zwischen Interessierten, Betroffenen und Ärzten.

•    Wissenschaftliche Veranstaltungen
Auch im Jahre 2014 bestritt die DGFIT als „Guest Faculty“ einen wissenschaftlichen Nachmittag auf dem Urologischen Winterworkshop in Leogang. Für das Jahr 2015 ist wieder ein Symposium im Rahmen des Winterworkshops geplant  – mit Verleihung des Clinical Science Award 2014.

Der Schatzmeister Prof. Dr. Hans Heinzer (Hamburg) berichtete über die solide und stabile finanzielle Situation der DGFIT. Aufgrund der Vorlagen und Berichte wird der Vorstand einstimmig entlastet.

Vorstandswahlen

Die Vorstandsmitglieder PD Dr. Hartmut Kirchner (Hannover) und Dr. Anselm Olaf Brinkmann (Lingen) standen nicht mehr zur Wahl zur Verfügung. Die DGFIT sagt auf diesem Wege „Danke“ für die langjährige Mitarbeit im Vorstand.

Prof. Dr. Steiner (Erfurt) und Dr. Zoltan Varga (Gründungsmitglied,Sigmaringen) wurden als neue Vorstandsmitglieder vorgeschlagen und gewählt. Der 1. Vorsitzende Prof. Dr. Axel Hegele (Marburg), der 2. Vorsitzende PD Dr. Dominik Rüttinger (München), Schatzmeister Prof. Dr. Hans Heinzer (Hamburg) und Vorstandsmitglied Prof. Dr. Michael Siebels (München) wurden durch Wahl einstimmig in ihren bisherigen Ämtern bestätigt.

Preisverleihung Clinical Science Award 2013

Der „Clinical Science Award 2013 “ (CSA) der Deutschen Gesellschaft für Immun- und Targeted Therapie e.V. (DGFIT)  wurde an Dr. med. Bastian Schilling aus Essen verliehen. Der unabhängigen Jury fiel es diesmal besonders schwer, aus den sechs eingereichten durchweg sehr interessanten Arbeiten die exzellenteste auszuwählen. Im Rahmen der Preisverleihung auf dem Deutschen Krebskongress in Berlin am 22. Februar 2014 stellte Dr. Schilling seine innovativen Ergebnisse vor und diskutierte diese anschließend mit dem versierten Auditorium. 

Der Vorstand der DGFIT bei der Übergabe des “Clinical Science Award 2013” an den Preisträger (v.links): Prof. Dr. H. Heinzer, Prof. Dr. M. Siebels, Dr. B. Schilling, Prof. Dr. A. Hegele

Auch in diesem Jahr schreibt die DGFIT e.V. den Clinical Science Award aus, um Arbeiten und Arbeitsgruppen rund um das Forschungsgebiet der Immun- und Targeted Therapie zu fördern. Bewerbungen bei der Geschäftsstelle sollten bis 01.08.2014 erfolgen.